Anacetrapib para aumentar el HDL: ¿nueva esperanza para los inhibidores de la CETP?

A mediados de 2017, Merck anunció resultados favorables con su ensayo REVEAL, un estudio de resultados fundamental con su fármaco en investigación, el anacetrapib. El anacetrapib está diseñado para aumentar los   niveles de colesterol HDL  ( colesterol “bueno”). El comunicado de prensa de Merck declaró que, cuando se agregó a la terapia con   estatinas , el anacetrapib redujo significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con   alto riesgo de enfermedad cardíaca .

El anuncio fue una gran sorpresa para la mayoría de los cardiólogos.

¿Por qué una sorpresa?

El anacetrapib es un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP, por sus siglas en inglés), una clase de medicamentos diseñados específicamente para aumentar considerablemente los niveles de colesterol HDL en la sangre. Debido a que los niveles elevados de colesterol HDL se han asociado durante mucho tiempo con un riesgo cardiovascular reducido, los expertos creyeron durante mucho tiempo que los medicamentos que inhibían el CETP demostrarían ser altamente beneficiosos en las personas cuyo riesgo cardiovascular es alto.

En consecuencia, desde la década de 1990, varias compañías farmacéuticas han gastado miles de millones de dólares en desarrollar y probar varios inhibidores de la CETP. Tanto los expertos cardiovasculares como los inversores fueron casi unánimes al pensar que al menos algunos de los inhibidores de la CETP se convertirían en grandes éxitos.

No ha resultado así. De hecho, durante varios años antes del anuncio de Merck de 2017, los inhibidores de la CETP habían llegado a ser considerados universalmente como uno de los “bustos” más costosos de la historia farmacéutica.

Incluso con la declaración preliminar de éxito de Merck con anacetrapib, muchos expertos se muestran escépticos de que los inhibidores de la CETP en general, o el anacetrapib en particular, tengan un impacto positivo en la vida de las personas o en los beneficios de cualquier compañía farmacéutica.

Una breve historia de los inhibidores de la CETP

La inhibición de la enzima CETP se convirtió en un objetivo atractivo para los fabricantes de medicamentos en la década de 1990, cuando se supo que los roedores que carecían de CETP tenían niveles altos de HDL y resistencia a la   aterosclerosis .

Poco después (una vez que los investigadores comenzaron a buscarlos), también se identificó a varias personas que tenían mutaciones en su gen CETP que se asociaron con altos niveles de HDL y un riesgo muy reducido de   enfermedad arterial coronaria (CAD) .

La implicación fue obvia: simplemente diseñe medicamentos que inhiban la CETP, y elevará los niveles de HDL y, por lo tanto, reducirá la enfermedad cardiovascular. Con gran esfuerzo y a un gran costo, varias compañías farmacéuticas lanzaron programas importantes para hacer precisamente eso. Y a mediados de la década de 2000, se iniciaron pruebas clínicas con varios inhibidores prometedores de la CETP, con gran fanfarria y el entusiasta recuento de pollos pre-eclosionados.

Así que la sorpresa fue real cuando, durante más de una década, los resultados de los ensayos clínicos con inhibidores de la CETP fueron (por decir lo menos) decepcionantes.

El primer medicamento que falló fue torcetrapib (Pfizer), en 2006. En el ensayo ILLUMINATE, las personas de una población de alto riesgo fueron asignadas al azar para recibir torcetrapib o placebo (junto con una estatina). El inhibidor de la CETP parecía hacer lo que todos querían que hiciera: las personas que recibían torcetrapib tenían un aumento del 72% en los niveles de HDL y una reducción del 24% en el colesterol LDL, por lo que se anticipaba una gran reducción de los eventos cardiovasculares.

Sin embargo, sucedió lo contrario. Al final del estudio, las personas asignadas al azar a torcetrapib en realidad tuvieron un aumento del 25%     en los eventos cardiovasculares y un aumento del 58% en las muertes. Pfizer abandonó rápidamente el torcetrapib.

Los expertos expresaron una sorpresa generalizada y aturdida ante este resultado negativo. La sorpresa se convirtió en resignación en los años siguientes, ya que otros inhibidores de la CETP en desarrollo tampoco lograron mejorar los resultados, a pesar de producir aumentos muy grandes en el colesterol HDL.

En 2012, Hoffman-La Roche detuvo el desarrollo de su inhibidor de la CETP, dalcetrapib, cuando un análisis provisional de su gran ensayo clínico no mostró ningún beneficio clínico.

Y en 2015, Eli Lilly detuvo su desarrollo de evacetrapib, por la misma razón.

Para 2015, casi todos creían que perseguir los inhibidores de la CETP se había convertido en un callejón sin salida. De hecho, Merck consideró detener su ensayo REVEAL con anacetrapib en ese momento, pero finalmente eligió continuar.

Cuando Merck hizo su anuncio de junio de 2017, fue el éxito aparente de un inhibidor de la CETP, no su fracaso, lo que resultó ser la sorpresa.

De cualquier manera, nadie debería realmente ser sorprendido

Si tuviéramos que mirar de cerca lo que se sabe sobre las lipoproteínasHDL     y la CETP, los resultados “sorprendentes” observados con los diversos inhibidores de la CETP no serían una gran sorpresa.

Resulta que las acciones de la enzima CETP son muy complejas, y tiene varios efectos no solo en el colesterol HDL, sino también en el colesterol LDL y en otros aspectos del metabolismo de los lípidos. Debido a esta complejidad, realmente no se puede predecir antes de qué efecto tendrá una reducción de la enzima CETP en los resultados clínicos. La literatura de investigación en realidad proporciona mucha evidencia de que la inhibición de la CETP podría empeorar las cosas en ciertas circunstancias.

Por ejemplo, mientras que (como hemos notado) algunas personas con una reducción genética en la actividad de CETP tienen altos niveles de HDL y un menor riesgo de enfermedad cardiovascular, resulta que otras personas que tienen un tipo diferente de reducción genética en CETP tienen altos niveles de HDL. pero un   mayor   riesgo de enfermedades del corazón. Parece que la enzima CETP a veces puede promover, y a veces proteger de, la aterosclerosis acelerada, dependiendo del perfil genético de una persona, de su estado metabólico y probablemente de otros factores. 

Para ilustrar este punto, los investigadores parecen haber identificado un subconjunto de personas del ensayo ILLUMINATE que tenían un perfil genético determinado, en el que el torcetrapib redujo el riesgo cardiovascular (a pesar del hecho de que este fármaco empeoró los resultados en la población general). Quizás el uso exitoso de los inhibidores de la CETP requerirá la selección cuidadosa de los pacientes, utilizando perfiles genéticos y / o metabólicos.

El punto es que el éxito o el fracaso de la inhibición de la CETP es complejo y multifactorial, y cualquiera que afirme estar “sorprendido” por los resultados clínicos con cualquiera de estos medicamentos probablemente no entienda qué tan complicado se está volviendo este problema.

¿Se convertirá el anacetrapib en un gran problema?

En el ensayo REVEAL, más de 30,000 personas con enfermedad vascular aterosclerótica fueron aleatorizadas para recibir anacetrapib más dosis altas de atorvastatina o atoravstatina sola. Después de cuatro años, hubo una reducción del 9% en el riesgo cardiovascular en quienes recibieron anacetrapib. El resultado medido en el estudio REVEAL fue un compuesto de muerte por EAC,   ataque cardíaco y un requisito para la revascularización de la arteria coronaria (es decir,   cirugía de derivación   y / o un   stent  ). Sin embargo, no hubo reducción en la mortalidad general. 

En un comunicado de prensa, Merck indicó que “considerarán si presentar una solicitud” para la aprobación del medicamento ante la FDA. Esta aparente reticencia es inusual para un comunicado de prensa de una compañía farmacéutica que anuncia un ensayo clínico exitoso. Es probable que sea un reconocimiento tácito de que la magnitud del beneficio de anacetrapib parece algo marginal, al menos en comparación con los riesgos desconocidos de la terapia a largo plazo con este medicamento. 

El anacetrapib se almacena durante largos períodos de tiempo en las células grasas y, por lo tanto, permanece en el cuerpo durante mucho tiempo. Esto podría convertirse en una preocupación importante si, por ejemplo, se descubre una toxicidad rara pero grave. Este factor es uno que la empresa tendrá que “considerar”, ya que decide si seguir adelante.

Así que parece cuestionable que Merck espere grandes cosas de este medicamento, y parece particularmente improbable que el anacetrapib se convierta por fin en el gran inhibidor de la CETP que todos esperaban.

En este momento, parece más probable que el anacetrapib pueda convertirse, en todo caso, en un agente de nicho en el manejo del riesgo cardiovascular.