Biopsias líquidas con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Uso de ADN de tumor libre de células en un simple análisis de sangre para detectar mutaciones dirigibles

Una biopsia líquida, también conocida como genotipado rápido en plasma o el “análisis de sangre para detectar mutaciones del cáncer de pulmón” es una nueva forma de detectar cambios genéticos en las células de cáncer de pulmón que pueden responder al tratamiento con terapias dirigidas. Tradicionalmente, se ha requerido una biopsia de tejido para evaluar estos cambios, un proceso que puede ser incómodo y, en ocasiones, conducir a complicaciones como un neumotórax. En algunos casos, la ubicación del tumor o las metástasis puede hacer que la biopsia sea muy difícil. Una biopsia líquida permite a los médicos extraer una muestra de sangre (un simple análisis de sangre) para detectar la presencia de ADN libre de células circulantes (ADNpc) del tumor en plasma para guiar el tratamiento con terapias dirigidas.

Aunque existen ventajas y desventajas de ambos métodos, un estudio de 2019 encontró que una biopsia líquida fue tan efectiva como una biopsia de tejido para detectar la presencia de todas las mutaciones relevantes (tratables) y otros cambios genéticos en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Este hallazgo fue muy emocionante ya que la tasa de respuesta a la terapia dirigida es mayor que la de la quimioterapia o la inmunoterapia.

Aprobado por primera vez en 2016 para detectar mutaciones de EGFR, las biopsias líquidas ahora se utilizan para detectar una amplia gama de mutaciones potencialmente tratables a través de la secuenciación de la próxima generación.

Tipos de biopsias líquidas

Muchas personas se preguntan cómo un análisis de sangre podría ayudar a controlar el cáncer o cómo llegan las células en primer lugar. Es útil comenzar hablando exactamente lo que los médicos buscan en una muestra de biopsia líquida (sangre) de una persona con cáncer. Sabemos que las células tumorales, y muchas más partes de las células tumorales, con frecuencia se desprenden de un tumor y entran en el torrente sanguíneo. Esto no significa que un tumor sea metastásico y que aparezcan fragmentos de células cancerosas en la sangre incluso en las primeras etapas del cáncer. En investigación hasta ahora, los científicos han estado buscando uno de los siguientes: 

Células tumorales circulantes (CTC)

Las CTC se refieren a las células tumorales que se pueden encontrar en el torrente sanguíneo de algunas personas con cáncer. Hasta ahora, las CTC son más importantes en los cánceres que no son el cáncer de pulmón de células no pequeñas y se usan principalmente para determinar el pronóstico de esos cánceres. Existe cierta evidencia de que las CTC pueden ayudar con el cáncer de pulmón de células pequeñas  y, en un estudio, el 85 por ciento de las personas con cáncer de pulmón de células pequeñas tenían CTC. La evaluación de estas CTC en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas parece tener un valor predictivo para estimar la supervivencia general.

ADN tumoral libre de células (circulante) (cfDNA)

A diferencia de las células tumorales completas, que se encuentran con menos frecuencia en la sangre, estas muestras pueden detectar fragmentosde células tumorales que se han desprendido de un tumor y se expulsan al torrente sanguíneo. Esto puede ocurrir ya sea por el tumor primario o por los tumores metastásicos. Se descubrió que este ctDNA estaba presente en el 82 por ciento de los pacientes con cáncer con tumores sólidos distintos al cáncer cerebral. Se encontró en tumores de todas las etapas, pero era más probable que se encontrara en las etapas más avanzadas del cáncer. La detección de cfDNA es actualmente el método utilizado para evaluar el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

ARN tumoral en las plaquetas

El ARN tumoral en las plaquetas se discute con menos frecuencia que las CTC y el ADNct, pero esta es otra área interesante bajo el encabezado de las biopsias líquidas. Las plaquetas son conocidas por su capacidad para absorber el ARN de los tumores y pueden desempeñar un papel en la propagación del cáncer.

Biopsias líquidas y cáncer de pulmón

Las biopsias líquidas ahora se usan habitualmente con frecuencia en combinación con las biopsias de tejido para evaluar la presencia de cambios genéticos específicos, pero al igual que con muchas pruebas de rápida adopción, ha habido cierta controversia, y es común que la precisión de las biopsias líquidas se cuestione en relación con el tejido biopsias.

Comparación con biopsia tisular

Un estudio de 2018 publicado en el Journal of Clinical Oncology encontró que los resultados de las pruebas genéticas en muestras de biopsia líquida se correlacionaban estrechamente con los resultados de la biopsia de tejido con una tasa de concordancia de 56.6 por ciento. Cuando son positivos para las alteraciones genéticas, los resultados de un líquido se pueden usar para guiar la terapia inmediata, pero si son negativos, se necesitan pruebas adicionales.

Si se detectaron alteraciones genómicas en la biopsia líquida, también se encontró una biopsia de tejido el 89 por ciento de las veces y viceversa. Con respecto a aquellas personas en las que se encontraron mutaciones de conductor en una biopsia líquida, el 96 por ciento también se encontró en una biopsia de tejido que dio lugar a un tratamiento con una respuesta en el 21.9 por ciento. Una clara ventaja de la biopsia líquida fue que los resultados se devolvieron en 9 días, en comparación con 20 días para el tejido.

Papel en el diagnóstico

En el momento actual, las biopsias de tejido siguen siendo el estándar de atención en el diagnóstico inicial del cáncer de pulmón, y permiten a los patólogos analizar células completas dentro de los tumores en lugar de fragmentos de ADN solo. Sin embargo, junto con la muestra inicial de biopsia de tejido, algunos oncólogos envían muestras de tejido y sangre (muestras de biopsia líquida) para la secuenciación genómica.

En la gestión

Las biopsias líquidas se han generalizado en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, y se puede solicitar una biopsia líquida, una biopsia de tejido o ambas cuando el cáncer avanza.

Se ha esperado que en algún momento en el futuro se puedan usar las biopsias líquidas de forma rutinaria para detectar la resistencia a una terapia dirigida antes de que se pueda ver en estudios de imágenes, pero aún no hemos llegado a ese punto (ver más abajo).

Biopsia líquida versus biopsia de tejido convencional

Conocer algunas de las diferencias entre una biopsia líquida y una biopsia de tejido convencional puede ayudar a las personas a comprender la emoción que expresaron los oncólogos cuando este tipo de biopsia estuvo disponible. Las diferencias en estos dos métodos se pueden dividir en varias áreas.

Seguridad e invasividad

Una biopsia líquida requiere una extracción de sangre simple, similar a una extracción de sangre que tendría que revisar un conteo sanguíneo completo.

En contraste, una  biopsia de cáncer de pulmón convencional es una prueba invasiva. El tejido se puede obtener a través de:

  • Una biopsia con aguja.
  • Una ecografía endobronquial y una biopsia (una aguja insertada en un tumor a través de un tubo bronquial durante una broncoscopia)
  • Una biopsia de pulmón abierto (ya sea una toracoscopia, en la cual se inserta un instrumento iluminado a través de pequeños orificios en el tórax, o una toracotomía, que involucra una incisión a través de la pared torácica para acceder a los pulmones)

Todas estas técnicas de biopsia de tejido actuales conllevan el riesgo de infección, sangrado, colapso de un pulmón (neumotórax) en hasta un 10 por ciento a 20 por ciento de las personas y, por supuesto, dolor.

Muestreo

Los tumores en algunas ubicaciones pueden ser difíciles de alcanzar para la biopsia y algunas metástasis, como las metástasis óseas, no son ideales para la prueba.

Una biopsia líquida puede ser particularmente ventajosa cuando una biopsia de tejido da como resultado un tejido insuficiente. Es mucho más fácil repetir un análisis de sangre que repetir una biopsia de tejido.

Sincronización

Una biopsia líquida puede llevar a resultados más rápidos en más de una forma. Se puede programar una prueba de sangre rápida y fácilmente, y los resultados se envían de inmediato para la prueba. En contraste, cuando se realiza una biopsia de tejido, a menudo hay un retraso de unos pocos días antes de que se programe la biopsia, y cuando se obtienen los resultados, es posible que no se envíen de inmediato para su análisis.

Los resultados de una biopsia líquida pueden devolverse en dos semanas o incluso menos, mientras que los de una biopsia de tejido pueden demorar hasta cuatro semanas (para la secuenciación de la próxima generación) dependiendo de la rapidez con la que se envía la muestra y dónde se realiza la prueba.

Heterogenicidad del tumor

Otra ventaja potencial de las biopsias líquidas es con respecto a la heterogenicidad del tumor. Sabemos que los cánceres de pulmón son heterogéneos, lo que significa que las diferentes partes del tumor (y especialmente los diferentes tumores, como el tumor primario y la metástasis) pueden ser algo diferentes en sus características moleculares. Por ejemplo, una mutación presente en las células cancerosas en una parte del tumor puede no estar presente en las células en otra parte del tumor. Para entender esto, es útil darse cuenta de que los cánceres están cambiando continuamente, desarrollando nuevas características y mutaciones.

Una biopsia convencional está limitada porque muestrea solo un área específica de tejido. Una biopsia líquida, por el contrario, puede ser más probable que refleje las características del tumor como un todo. Esto ya se ha visto en estudios, en los que se puede detectar una mutación impulsora accionable mediante una biopsia líquida que de otra manera se perdería en una biopsia de tejido.

Posibles roles futuros de cfDNA

Hay dos áreas en el manejo del cáncer de pulmón en las que el ADNcf puede jugar un papel más importante en el futuro.

Manejo: en el momento actual, se utilizan pantallas de TC regulares para monitorear la progresión de los tumores. En teoría, los análisis de sangre regulares pueden detectar resistencia a una terapia dirigida (mutaciones de resistencia) antes de que se observe evidencia de progresión en una tomografía computarizada. En teoría, esto permitiría a los médicos cambiar las terapias a una terapia efectiva lo antes posible, mientras se evita la radiación relacionada con las exploraciones repetidas. En ese momento, el costo de los análisis de sangre repetidos y la secuenciación de la próxima generación es prohibitivo, pero probablemente será más factible en el futuro.

Detección temprana: también existe la esperanza de que en algún momento se utilicen biopsias líquidas en la detección temprana del cáncer de pulmón, detectando el ADNcfc de las células tumorales antes de que se vea un tumor (o como una forma de reemplazar la prueba de TC). Dado que es menos probable que los tumores pequeños den como resultado el ADNbc en la sangre, este método de detección está muy lejos.