¿Qué es el cáncer de pulmón positivo para EGFR?

Manejo del cáncer de pulmón positivo para EGFR

¿Qué es una mutación EGFR y por qué es importante con el cáncer de pulmón? ¿Cómo se prueba esto y cómo se trata? ¿Quién suele tener una mutación EGFR y qué significa con respecto a su pronóstico?

Visión general

El cáncer de pulmón positivo para EGFR se refiere a los cánceres de pulmón que dan positivo para una mutación EGFR. EGFR significa receptor del factor de crecimiento epitelial, una proteína que está presente en la superficie de ambas células cancerosas células cancerosas normales como las células cancerosas de pulmón.

Las mutaciones de EGFR son más comunes en personas con adenocarcinoma de pulmón (una forma de cáncer de pulmón de células no pequeñas), son más comunes con  cáncer de pulmón en no fumadores y son más comunes en mujeres que en hombres.

Una mutación en un gen que codifica para EGFR es la mutación “accionable” más común entre las personas con cáncer de pulmón, lo que significa que es el cambio genético más común para el cual hay tratamientos disponibles que se dirigen directamente a las células de cáncer de pulmón. Se han realizado enormes avances en el tratamiento de los cánceres de pulmón con este perfil molecular particular en los últimos años. Comenzando con la aprobación de Iressa (gefitinib) en 2003, en un momento en que aún teníamos poco conocimiento sobre el EGFR, casi la mitad de los nuevos medicamentos  aprobados para el tratamiento del cáncer de pulmón a partir de 2016 abordan este perfil molecular particular.

¿Qué es una mutación EGFR?

Una mutación EGFR se refiere a una mutación (daño) en la porción del ADN en una célula de cáncer de pulmón que lleva la “receta” para producir proteínas EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). El núcleo de cada una de nuestras células contiene nuestro ADN, que a su vez está formado por genes. Estos genes actúan como un plano para todas las proteínas producidas en nuestros cuerpos. En otras palabras, nuestros genes son como palabras en un manual de instrucciones que describe cómo construir todos los componentes de nuestro cuerpo.

Algunas de las proteínas producidas usando estas instrucciones genéticas están involucradas en el proceso de regulación del crecimiento y división de las células. Cuando un gen que contiene las instrucciones para crear EGFR está dañado, mutado, se traduce en proteínas anormales.

En este caso, proteínas del receptor de crecimiento epitelial anormal (EGFR). Estas proteínas anormales, a su vez, realizan una función “anormal” en la regulación del crecimiento de la célula. Hay varias formas diferentes en las que este gen puede ser mutado (ver más abajo).

¿Qué es exactamente EGFR?

Nuestras células tienen muchos antígenos (proteínas únicas) en la superficie. EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) es una de estas proteínas que se encuentran en la superficie de las células cancerosas, así como en las células normales. EGFR puede ser pensado como un interruptor de luz. Cuando los factores de crecimiento (en este caso, las tirosina quinasas) se adhieren a EGFR en el exterior de la célula, se produce una señal que se envía al núcleo de la célula y le dice que crezca y se divida.

En algunas células cancerosas, esta proteína está sobreexpresada. El resultado es análogo a un interruptor de luz que se deja en la posición “on”, que le dice a una celda que continúe creciendo y dividiéndose incluso cuando debería detenerse. De esta manera, una mutación EGFR a veces se denomina “mutación activadora”.

Ahora tenemos medicamentos disponibles, inhibidores de la tirosina quinasa, que específicamente “apuntan” a esta proteína en algunas células cancerosas. Estos medicamentos bloquean las señales que viajan al interior de la célula y el crecimiento de la célula se detiene. 

Factores de riesgo y prevalencia

Una mutación del EGFR está presente en aproximadamente el 15 por ciento de las personas con cáncer de pulmón en los Estados Unidos, aunque este número aumenta de 35 a 50 por ciento en las personas de ascendencia asiática oriental.

Se encuentra más comúnmente en personas con el tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas  llamado adenocarcinoma de pulmón. (Estos cánceres también se conocen como “cáncer de pulmón no microcítico no escamoso). En la actualidad, alrededor del 85 por ciento de los cánceres de pulmón son cánceres de pulmón no microcítico, y de estos, más del 50 por ciento son adenocarcinomas de pulmón.

Las mutaciones de EGFR son:

  • Más común en mujeres que en hombres. (Hay muchas otras  diferencias entre el cáncer de pulmón en las mujeres y el cáncer de pulmón en los hombres )
  • Más común en personas con adenocarcinoma de pulmón  (pero se puede encontrar en personas con otros subtipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas).
  • A menudo se encuentra en nunca fumadores o personas que fuman sólo a la ligera. (Un no fumador se define como alguien que ha fumado 100 cigarrillos o menos durante su vida). Si bien el 15 por ciento de los cánceres de pulmón en general expresan EGFR, los cánceres de pulmón en los no fumadores tienen muchas más probabilidades de tener esta mutación.
  • Más común en adultos jóvenes con cáncer de pulmón. (Las mutaciones EGFR están presentes en aproximadamente el 50 por ciento de los cánceres de  pulmón en adultos jóvenes ).
  • Son más comunes en los asiáticos, especialmente en las personas de herencia asiática oriental. 
  • Menos común en los afroamericanos que en los caucásicos. 

Pruebas genéticas

Ahora se recomienda que todas las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas, especialmente el adenocarcinoma de pulmón, se   realicen perfiles moleculares (pruebas genéticas) en sus tumores para detectar la presencia de anomalías genéticas en sus células cancerosas de pulmón.

Puede ser confuso escuchar sobre las mutaciones genéticas en sus células cancerosas con toda la charla sobre los genes y el cáncer de mama. En contraste con las mutaciones genéticas hereditarias, aquellas que usted lleva desde el nacimiento, sin embargo, las mutaciones que se encuentran con el perfil molecular son mutaciones genéticas adquiridas (mutaciones somáticas). Estas mutaciones no están presentes al nacer, pero se desarrollan más adelante en la vida en el proceso de Una célula que se convierte en una célula cancerosa.

Las células cancerosas  pueden tener muchas mutaciones, pero solo algunas de ellas están directamente involucradas en el proceso del cáncer. Estas mutaciones conducen a la producción de proteínas anormales que guían el crecimiento y el desarrollo de una célula cancerosa. Estas proteínas anormales “impulsan” el crecimiento y la propagación del cáncer y, por lo tanto, son las mutaciones genéticas responsables de su producción que se denominan “mutaciones impulsoras”. Algunas, pero no todas las “mutaciones impulsoras” son también mutaciones dirigibles “o” mutaciones accionables “que se refieren al hecho de que un medicamento puede atacarlas.

Se estima que las mutaciones del conductor están presentes en el 60 por ciento de las personas con adenocarcinoma de pulmón, y se espera que este número, así como las mutaciones del conductor en otras formas de cáncer de pulmón, crezcan a medida que aumenta nuestra comprensión de la biología del cáncer. Las mutaciones comunes del controlador incluyen:

Para varias de estas anomalías, las terapias dirigidas están ahora disponibles. Estos medicamentos se dirigen específicamente a las células cancerosas y, a menudo, tienen menos efectos secundarios que los  medicamentos tradicionales de quimioterapia , medicamentos que atacan a todas las células de rápido crecimiento.

Además, existen ensayos clínicos para otros tipos de mutaciones y cambios genéticos, así como para diferentes tipos de cáncer de pulmón. En general, las personas no suelen tener más de una de estas mutaciones. Por ejemplo, es poco probable (pero no imposible) que alguien con una mutación EGFR también tenga un reordenamiento ALK o una mutación KRAS en sus células de cáncer de pulmón.

Diagnóstico

Biopsia de tejido

Para que se realicen pruebas genéticas, será necesario obtener una muestra de su tumor. La mayoría de las veces, las pruebas requieren una muestra de tejido obtenida durante una biopsia de pulmón . Esto se puede hacer mediante una biopsia con aguja, durante una broncoscopia o mediante una biopsia de pulmón abierto. Algunas veces se realizan pruebas en un tumor que se ha extirpado completamente durante la cirugía del cáncer de pulmón.

Biopsia liquida

En junio de 2016, se aprobó una nueva prueba de biopsia líquida para detectar mutaciones de EGFR. A diferencia de las biopsias de tejido más invasivas, esta prueba se puede realizar a través de un simple análisis de sangre. En la actualidad, estas pruebas aún se consideran de investigación y no se usan solas para guiar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de pulmón, pero son muy prometedoras. Se espera que estas pruebas ofrezcan la opción de monitorear a las personas con cáncer de pulmón con EGFR positivo en tiempo real en el futuro. En este momento, solo aprendemos que un tumor se ha vuelto resistente a los tratamientos que se dirigen al EGFR cuando no responde (comienza a crecer o se disemina) en las exploraciones pulmonares. Las biopsias líquidas otorgarían a los médicos la oportunidad de aprender que un tumor se ha vuelto resistente, y por lo tanto, cambiar a una terapia más efectiva, antes de lo que ahora es posible.

Cambios genéticos en las células cancerosas

Para comprender mejor los perfiles moleculares y las terapias dirigidas para el cáncer de pulmón, es útil definir algunos principios genéticos básicos. Hay varios tipos diferentes de cambios genéticos que pueden ocurrir en las células cancerosas. Éstos incluyen:

  • Mutaciones: una mutación es un cambio en la secuencia de ADN que constituye un gen.
  • Reorganizaciones: en las reordenaciones, la secuencia de ADN se reordena.
  • Translocaciones: estos cambios ocurren cuando parte de un gen en un cromosoma se reubica en una región diferente del ADN.
  • Fusión génica: un gen de “fusión” se produce cuando una translocación reúne dos genes que normalmente no están juntos.
  • La amplificación se refiere a la producción de múltiples copias de un gen y es común en las células cancerosas.

También hay diferentes tipos de mutaciones. Algunos de estos, simplísticamente, incluyen:

  • Mutaciones puntuales: una mutación puntual se refiere a una mutación en la que una base se sustituye por otra.
  • Eliminaciones: en una eliminación, una parte del material genético se pierde o se elimina del gen
  • Inserciones: en una inserción, se agrega una pieza de material genético al gen.

Los tipos

Una mutación EGFR no se refiere a una anomalía de un solo gen. Más bien, hay muchos tipos diferentes de mutaciones de EGFR que varían tanto en el tipo de mutación (como se describe anteriormente) como en la ubicación de la mutación en un gen. En otras palabras, hay muchas maneras en que EGFR puede ser modificado genéticamente

Las mutaciones en EGFR pueden ocurrir en diferentes ubicaciones en el exón 18 a 21. Las mutaciones más comunes en EGFR (alrededor del 90 por ciento) son las eliminaciones del exón 19 (material genético faltante) o las mutaciones puntuales del exón 21 L858. (Ver las mutaciones en T790 a continuación, que a menudo ocurren con resistencia).

Tratamiento

Actualmente hay tres medicamentos aprobados por la FDA disponibles para tratar el adenocarcinoma de pulmón positivo para EGFR, así como uno para el carcinoma de células escamosas y uno para el cáncer de pulmón resistente al EGFR positivo. Estos medicamentos se conocen como inhibidores de la tirosina quinasa. Bloquean la actividad de la proteína EGFR.

Los medicamentos aprobados para el adenocarcinoma de pulmón incluyen:

  • Tarceva (erlotinib)
  • Gilotrif (terminación) 
  • Iressa (gefitinib)

Los medicamentos aprobados para las mutaciones T790 incluyen:

  • Tagrisso (osimertinib)

Es posible que escuche a su oncólogo hablar sobre “generaciones” de estos medicamentos. Tarceva es un inhibidor de EGFR de primera generación, Gilotrif es una segunda generación y Tagrisso, un inhibidor de EGFR de tercera generación.

Inhibidores de EGFR para el adenocarcinoma de pulmón

Con cuatro medicamentos disponibles en la primera línea para el adenocarcinoma de pulmón positivo para EGFR, ¿cómo los médicos eligen cuál de estos inhibidores de la tirosina quinasa podría funcionar mejor para su cáncer específico?

La elección de un inhibidor de EGFR en particular depende en gran medida de las preferencias de su oncólogo (y su ubicación). Hay algunas pequeñasdiferencias. Iressa tiene la reputación de tener la menor cantidad de efectos secundarios y puede considerarse la primera opción para alguien con otras afecciones médicas importantes o en personas de edad avanzada. En contraste, Gilotrif puede tener efectos secundarios algo mayores (especialmente llagas en la boca), pero también puede tener un mayor beneficio de supervivencia general. Gilotrif también puede funcionar un poco mejor para las personas con una eliminación del gen 19 del exón.

Para las personas con mutaciones de EGFR que también tienen metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas, ahora se recomienda Tagrisso en primera línea si tiene una alta tasa de penetración en el líquido cefalorraquídeo. (Muchas drogas no pueden alcanzar el cerebro y la médula espinal, ya que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica).

Sin embargo, hay muchos otros factores que su oncólogo deseará considerar con su cáncer en particular.

EGFR y carcinoma de células escamosas de los pulmones

La vía de EGFR también puede ser dirigida a personas con carcinoma de células escamosas de los pulmones que no tienen mutaciones de EGFR, pero por un mecanismo diferente.

En lugar de una mutación EGFR que controla estos cánceres, el crecimiento está relacionado con la amplificación de EGFR . Y en lugar de usar inhibidores de la tirosina quinasa para atacar una mutación de EGFR, los anticuerpos anti-EGFR son una clase de medicamentos que se unen a EGFR en el exterior de la célula (en los cánceres que no tienen una mutación de EGFR) para interrumpir la vía de señalización.

Portrazza (necitumumab) se aprobó en 2015 junto con quimioterapia para las personas con carcinoma de células escamosas avanzado de los pulmones  que no han recibido tratamiento previo. Portrazza es un anticuerpo monoclonal  ( anticuerpo artificial) que bloquea la actividad de EGFR. Los medicamentos para la terapia con anticuerpos anti-EGFR, como los medicamentos Erbitux (cetuximab) y Vectibix (panitumumab), también se han utilizado con otros tipos de cáncer.

A diferencia de los medicamentos utilizados para el adenocarcinoma por encima de los cuales se administran por vía oral, el medicamento de terapia anti-EGFR Portrazza se administra por vía intravenosa.

Resistencia al tratamiento

Desafortunadamente, aunque los cánceres de pulmón pueden responder muy bien a los inhibidores de la tirosina quinasa al principio, casi siempre se vuelven resistentes con el tiempo. Sin embargo, la cantidad de tiempo antes de que se desarrolle la resistencia puede variar significativamente. Si bien el tiempo medio entre el inicio de la terapia y el desarrollo de resistencia es de 9 a 13 meses, estos medicamentos han permanecido efectivos para algunas personas durante muchos años.

En el momento actual, generalmente descubrimos que un tumor se ha vuelto resistente cuando comienza a crecer nuevamente o se disemina. Una repetición de la biopsia, seguida de un perfil molecular a menudo se realiza en ese momento. Como se señaló anteriormente, se espera que las biopsias líquidas se conviertan en una forma de determinar cuándo un tumor se vuelve resistente en el futuro.

Tratamiento del cáncer de pulmón positivo EGFR resistente

Así como hay varios tipos diferentes de mutaciones de EGFR, hay varios mecanismos por los cuales los cánceres pueden volverse resistentes. Las células cancerosas siempre están cambiando y, a menudo, desarrollan mutaciones que las hacen resistentes a los medicamentos que se usan.

En aproximadamente la mitad de las personas, se desarrolla una segunda mutación: una eliminación del exón 20 denominada EGFR T790. Esta mutación afecta a la región de EGFR a la que se unen los inhibidores de la tirosina quinasa de primera y segunda línea (como Tarceva), haciendo que los tres medicamentos anteriores (Tarceva, Gilotrif e Iressa) sean ineficaces. Para aquellos con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de EGFR T790 metastásico, el medicamento Tagrisso o AZD9291 (osimertinib) ya ha sido aprobado. Sin embargo, al igual que la resistencia se desarrolla con los medicamentos de primera generación, la resistencia adquirida también puede desarrollar inhibidores de la tirosina quinasa de tercera generación. Con suerte, los medicamentos se seguirán desarrollando para los tumores resistentes, de modo que muchas personas podrán vivir con el cáncer de pulmón como una forma de enfermedad crónica; no se curan, pero se controlan con estos medicamentos.

Enlace al sujetador en metástasis

Desafortunadamente, debido a la presencia de la barrera hematoencefálica, un área de células muy unidas que forman líneas capilares en el cerebro, muchos de estos medicamentos no pueden alcanzar las células cancerosas que han viajado al cerebro. La barrera hematoencefálica está diseñada para limitar la capacidad de las toxinas para acceder al cerebro, pero desafortunadamente, a menudo evita que la quimioterapia y las terapias dirigidas también lleguen al cerebro. Dado que el cáncer de pulmón tiene una tendencia a propagarse al cerebro, este ha sido un problema importante para las personas con cáncer de pulmón con metástasis cerebrales .

Un medicamento actualmente en estudio en ensayos clínicos: AZD3759 fue diseñado para penetrar a través de la barrera hematoencefálica, y se espera que este u otros medicamentos puedan ayudar a las personas con cáncer de pulmón con mutación de EGFR que también tienen metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea .

Efectos secundarios del tratamiento

El efecto secundario más común de los inhibidores de la tirosina quinasa, que está presente en aproximadamente el 80 por ciento de las personas, es una erupción cutánea. Con menos frecuencia, también puede ocurrir diarrea.

Las erupciones cutáneas de Tarceva (erlotinib) (y erupciones de otros inhibidores de la tirosina quinasa) se asemejan al acné, que se presenta en la cara, la parte superior del tórax y la espalda. Según el aspecto de la erupción, si no hay cabezas blancas, se utiliza una crema tópica de corticosteroides (una crema de hidrocortisona, por ejemplo). Si hay cabezas blancas y la erupción parece infectada, se usan antibióticos orales. Algunas veces, la dosis de los medicamentos deberá reducirse.

Ensayos clínicos

Como se señaló anteriormente, se ha logrado un tremendo progreso tanto en la identificación de los cambios genéticos con el cáncer de pulmón como en las terapias dirigidas para tratar estos cambios. Existen muchos ensayos clínicos  actualmente vigentes que analizan otros medicamentos para tratar el cáncer de pulmón con mutación EGFR, así como tratamientos para otros cambios moleculares en las células cancerosas.

Según el Instituto Nacional del Cáncer, las personas con cáncer de pulmón deben considerar participar en ensayos clínicos. Muchos de los medicamentos que se están usando ahora solo estaban disponibles como parte de un ensayo clínico hace poco. Varias de las organizaciones de cáncer de pulmón han trabajado juntas para formar un servicio  de pruebas clínicas para el cáncer de pulmón para cualquier persona con cáncer de pulmón. A través de este servicio gratuito, los médicos pueden relacionar su cáncer de pulmón específico con los ensayos clínicos que se realizan en cualquier parte del mundo.

Soporte y afrontamiento

Si recientemente le han diagnosticado cáncer de pulmón, está haciendo una de las mejores cosas que puede hacer: tomarse el tiempo para aprender sobre su cáncer. Aquí hay algunos consejos sobre cómo encontrar buena información sobre el cáncer en  línea, así como algunos de los primeros pasos a seguir cuando se le diagnostica nuevamente .

Además de aprender sobre su cáncer, aprender cómo defenderse a sí mismo como paciente de cáncer  está haciendo una diferencia para muchos. Si bien puede estar más acostumbrado a las cintas rosadas que a las blancas, la comunidad de apoyo al cáncer de pulmón es fuerte y se está fortaleciendo. A muchas personas les resulta útil involucrarse en estos grupos de apoyo y comunidades no solo como una forma de encontrar apoyo de alguien que “ha estado allí”, sino como un método para mantenerse al tanto de las últimas investigaciones sobre la enfermedad.

El tratamiento, y afortunadamente las tasas de supervivencia, para el cáncer de pulmón están mejorando, y hay mucha esperanza. Se aprobaron más tratamientos nuevos entre 2011 y 2015 que durante los 40 años anteriores a 2015. Sin embargo, el cáncer es un maratón, no un sprint. Si está lidiando con el cáncer, comuníquese con su familia y amigos y permítales que lo ayuden. Mantener una actitud positiva con el cáncer es útil a veces, pero asegúrese de tener algunos amigos íntimos con los que pueda estar completamente abierto y expresar sus sentimientos no tan positivos y asustados. Si su ser querido ha sido diagnosticado, revise estos pensamientos sobre cómo es realmente vivir con cáncer . 

Bone Marrow Transplantation at | 832-533-3765 | [email protected] | Website

I am Dr. Christopher Loynes and I specialize in Bone Marrow Transplantation, Hematologic Neoplasms, and Leukemia. I graduated from the American University of Beirut, Beirut. I work at New York Bone Marrow Transplantation
Hospital and Hematologic Neoplasms. I am also the Faculty of Medicine at the American University of New York.