¿Qué terapias contra el cáncer utilizan células T?

Su cuerpo tiene diferentes tipos de glóbulos blancos. Un tipo, el linfocito , viene en dos tipos principales: la célula B y la célula T. Aquí, en el contexto del tratamiento del cáncer, nos ocupamos principalmente de ese segundo tipo, las células T.

Entonces, ¿qué es la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR)? En resumen, es una terapia de vanguardia que programa genéticamente sus propias células T para que sean mejores en el reconocimiento y ataque del cáncer en su interior. Es uno de los múltiples tipos de inmunoterapia que se están explorando. Si está interesado en la biotecnología detrás de este tipo de terapia, una explicación más detallada de cómo funciona la terapia con células T CAR ofrece esa perspectiva.

Aquí, el enfoque está en estas “terapias vivientes” y otros tratamientos similares que funcionan a través de las células T, los “soldados del sistema inmunológico” de su cuerpo, para combatir el cáncer al reconocer y atacar las células tumorales. Algunas terapias contra el cáncer que usan las células T de su cuerpo ya han sido aprobadas, y se espera que otras sigan muy pronto.

Allanando el camino con tratamientos de base inmune

Jugar con el sistema inmunológico de su cuerpo para tratar de combatir el cáncer no es completamente nuevo. De hecho, hay ejemplos de tales terapias (que se centran en la respuesta de las células T) que ya han recibido la aprobación de la FDA: sipuleucel-T, ipilimumab y blinatumomab, por ejemplo.

Tratamiento Tipo de cáncer Acción del sistema inmune
Sipuleucel-T (Provenge) Ciertos casos de cáncer de próstata avanzado. Vacuna autóloga de inmunoterapia celular.Diseñado para usar sus propias células inmunitarias y activarlas para reaccionar a los marcadores que se encuentran en las células del cáncer de próstata.
Ipilimumab (Yervoy) Ciertos casos de cáncer de piel melanoma maligno Inhibidor del punto de control inmuneDiseñado para bloquear CTLA-4, un receptor de proteínas en ciertas células inmunitarias, para aumentar el poder de lucha contra los tumores.
Blinatumomab (Blincyto) Leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B recidivante o refractaria en adultos y niños Inmunoterapia biespecífica con células T (BiTE)Diseñado para actuar como un puente entre una célula cancerosa y una célula T para promover la muerte de las células cancerosas.

Uno de ellos, sipuleucel-T, se parece mucho a una terapia con células T CAR, ya que utiliza las células inmunitarias que primero se extraen del torrente sanguíneo individualmente y luego se procesan en el laboratorio; se activan y se hacen para ser más sensibles a las células tumorales, y luego se vuelven a infundir en el torrente sanguíneo como terapia.

Sin embargo, Sipuleucel-T se considera una “vacuna autóloga” o una “inmunoterapia celular autóloga”, y no una terapia con células T CAR, ya que las células inmunitarias están  entrenadas  para responder, en lugar de ser  manipuladas genéticamente  para responder a las células tumorales. .

Los inhibidores del punto de control inmunitario, como el ipilimumab (arriba), trabajan con los diversos mecanismos de su sistema inmunitario para “aplicar los frenos” o “golpear el pedal del acelerador” en el sistema inmunitario del cuerpo para tratar de aprovechar sus defensas inmunitarias contra el cáncer. Ipilimumab es solo un ejemplo de un medicamento que funciona de esta manera. Otro ejemplo de un inhibidor del punto de control inmunitario es el pembrolizumab (Keytruda), que se dirige a un “interruptor de encendido / apagado” para las células T, llamado PD-1.

Terapias con células CAR-T: verdaderas “drogas vivas”

Las terapias de células CAR-T, sin embargo, son claramente su propia entidad distinta. Las células T se extraen de su cuerpo, se programan genéticamente para reconocer y matar mejor las células tumorales y luego se vuelven a introducir como la terapia viva. Las células pueden manipularse y desarrollarse en tan solo 21 días y luego se vuelven a infundir en el torrente sanguíneo.

La terapia con células T CAR no es el tipo de terapia que se usaría antes de probar otros tratamientos, al menos no en la actualidad. Estos tratamientos más nuevos generalmente surgen del desafortunado hecho de que, para los pacientes con enfermedad en etapa tardía, los tratamientos tradicionales contra el cáncer, que incluyen cirugía, quimioterapia y radioterapia, a menudo ofrecen una eficacia limitada.

Hasta ahora, dos terapias de células CAR-T han sido aprobadas por la FDA.

Tisagenlecleucel ( Kymriah ) fue aprobado para el tratamiento de pacientes hasta los 25 años de edad con  leucemia linfoblástica aguda precursora de células B que es refractaria o en segunda recaída o más tarde. 

Axicabtagene ciloleucel ( (Yescarta) aprobado para pacientes con linfomas de células B grandes cuyo cáncer ha progresado después de recibir al menos dos regímenes de tratamiento anteriores.

TL019 (tisagenlecleucel) por Novartis

CTL019 es una terapia de células T basada en el receptor de antígeno quimérico (CAR) específico de CD19.

Comencemos desempaquetando la oración anterior: CD19 es una molécula en ciertas células inmunitarias llamadas células B, y estas células pueden ser la fuente de ciertos tipos de leucemia y linfoma .

Una dosis única de CTL019 ha traído remisiones largas y posiblemente curas (aún no sabemos) a decenas de pacientes en estudios que se estaban quedando sin opciones de tratamiento.

CTL019 recibió un voto de aprobación unánime (10-0) del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA. CTL019 es la primera terapia con células CAR-T disponible. El tratamiento con células T CAR está disponible solo para la pequeña cantidad de niños y adultos jóvenes cuya leucemia no responde a la atención estándar. Estos pacientes generalmente tienen un mal pronóstico, pero en el ensayo fundamental que evaluó la terapia en casi una docena de países, el 82 por ciento de los pacientes entró en remisión. Un año después, las dos terceras partes permanecieron así.

Además de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes recidivantes o refractarios con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA). CTL019 se está considerando actualmente para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células B grandes difusas recidivantes / refractarios (DLBCL). (Los linfomas generalmente se clasifican en dos grupos básicos: Hodgkin y no Hodgkin. El tipo más común de linfoma no Hodgkin es DLBCL).

Debido a que el tratamiento destruye no solo las células B leucémicas, sino también la variedad saludable que combate los gérmenes, los pacientes necesitan tratamiento para protegerlos de las infecciones. Reciben infusiones de inmunoglobulinas cada pocos meses como medida de protección.

Uno de los efectos secundarios más comunes es el síndrome de liberación de citoquinas, que causa fiebre alta y síntomas parecidos a la gripe que, en algunos casos, pueden ser tan peligrosos que el paciente termina en cuidados intensivos. La otra preocupación importante es la neurotoxicidad, que puede provocar una confusión temporal o una inflamación cerebral potencialmente mortal.

Para tratar de garantizar la seguridad del paciente, Novartis no está planeando un lanzamiento de producto típico, con un medicamento impulsado de la manera más amplia y agresiva posible. Hay 30 a 35 centros médicos designados para administrar el tratamiento. Muchos de ellos participaron en el ensayo clínico, y todos han recibido una amplia capacitación.

Axicabtagene Ciloleucel por Kite Pharma

Con sede en Santa Mónica, California, Kite Pharma es una empresa que se centra en las terapias celulares diseñadas para los receptores de células T y CAR. Kite desarrolló una terapia de células T CAR llamada axicabtagene ciloleucel, que fue aprobada para pacientes con linfomas de células B grandes cuyo cáncer ha progresado después de recibir al menos dos regímenes de tratamiento anteriores. Los pacientes con LNH agresivo refractario se enfrentan a un pronóstico grave con solo un 50 por ciento de probabilidades de sobrevivir seis meses. Esto subraya la necesidad médica urgente de estos pacientes.

Al igual que CTL019, axicabtagene ciloleucel también se dirige al antígeno CD19, una proteína expresada en la superficie celular de los linfomas de células B y las leucemias. Las células T del paciente están diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) para apuntar al antígeno CD19.

En el proceso de desarrollo y aprobación de medicamentos, axicabtagene ciloleucel tuvo un perfil similar al de CTL019, ya que se enfoca en tumores malignos que tienen un origen de células B, pero la LLA de células B no parece ser parte de su desarrollo clínico en este momento.

Aquí hay una lista de enfermedades para las cuales se aprueba actualmente axicabtagene ciloleucel:

  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), el tipo de linfoma más común
  • Linfoma mediastínico de células B grandes (PMBCL)
  • linfoma de células B de alto grado
  • y linfoma folicular transformado (TFL)

La aprobación de la FDA está respaldada por los datos del ensayo ZUMA-1 Fase 2 que cumplió con el punto final primario de la tasa de respuesta objetiva (ORR) registrada después de una infusión única de axicabtagene ciloleucel con 82 por ciento (p <0,0001). En una mediana de seguimiento de 8,7 meses, el 44 por ciento de los pacientes tenía una respuesta continua, que incluía el 39 por ciento de los pacientes en respuesta completa (CR).

Los eventos adversos comunes incluyen el agotamiento de las células sanas que combaten las infecciones y ayudan a que la sangre se coagule. Al igual que con CTL019, uno de los efectos secundarios más comunes es el síndrome de liberación de citoquinas, que causa fiebre alta y síntomas parecidos a la gripe, que en algunos casos pueden ser tan peligrosos que el paciente termina en cuidados intensivos. La encefalopatía puede provocar una confusión temporal o una inflamación cerebral potencialmente mortal. Hubo tres muertes en el transcurso del ensayo de registro que no se debió a la progresión de la enfermedad, de las cuales dos eventos se consideraron relacionados con axicabtagene ciloleucel.

Nuevamente, estos medicamentos deben usarse con precaución y solo en los centros médicos designados.

GoCAR-T, candidato para tumores sólidos por Bellicum Pharmaceuticals

Bellicum Pharmaceuticals, Inc., con sede en Houston, Texas, tiene medicamentos candidatos que incluyen BPX-601 (candidato a GoCAR-T, para tumores sólidos, diseñado con el interruptor de activación iMC patentado para mejorar la eficacia, fase I) y BPX-701 (alto candidato a TCR de la afinidad, para tumores sólidos , diseñado con el interruptor de seguridad CaspaCIDe, fase I).  

¿Entonces, qué significa todo eso? Esencialmente, este grupo está trabajando en el perfeccionamiento de la tecnología de células T CAR para que el médico tenga más control sobre la respuesta de las células T. Las células GoCAR-T están diseñadas para activarse solo cuando se exponen tanto a las células cancerosas como a un agente llamado rimiducid. De modo que, idealmente, el médico podría controlar el grado de activación de las células CAR-T ajustando el programa de administración de rimiducid, pero la muerte celular todavía se produciría de una manera dependiente del tumor.

Otros candidatos

Juno es una empresa que ahora se centra en JCAR017, un producto de células CAR-T que se enfoca en CD19. Juno está buscando obtener JCAR017 en el mercado tan pronto como 2018 para NHL. La compañía está asociada con Celgene en estos esfuerzos.

ZIOPHARM Oncology tiene un producto específico para CD19 y está trabajando en una terapia de células T CAR CAR específica para CD33 para la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante / refractaria. NantKwest es una compañía de inmunoterapia centrada en el uso de células asesinas naturales (NK) para tratar el cáncer, las enfermedades infecciosas y las enfermedades inflamatorias.

La plataforma basada en células NK de la compañía ha sido diseñada para inducir la muerte celular contra el cáncer o las células infectadas mediante tres modos de acción diferentes: la destrucción directa utilizando células NK activadas (aNK); muerte mediada por anticuerpos usando haNKs, y muerte activada dirigida utilizando taNKs.

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I am Dr. Christopher Loynes and I specialize in Bone Marrow Transplantation, Hematologic Neoplasms, and Leukemia. I graduated from the American University of Beirut, Beirut. I work at New York Bone Marrow Transplantation
Hospital and Hematologic Neoplasms. I am also the Faculty of Medicine at the American University of New York.