Descripción y tratamiento del cáncer de pulmón positivo ALK

Los cánceres de pulmón ALK positivos, o cánceres de pulmón que albergan un reordenamiento genético conocido como el gen de fusión EML4-ALK, componen un subconjunto de tumores para los cuales el tratamiento médico se ha expandido rápidamente (junto con la supervivencia) en los últimos años. Si bien la tasa de supervivencia general a 5 años para el cáncer de pulmón es de alrededor del 17 por ciento, que se reduce al dos o cuatro por ciento con la enfermedad en etapa 4, un estudio publicado en diciembre de 2018 encontró que la supervivencia media para las personas con cáncer de pulmón positivo en etapa 4 ALK era 6.8 años con el cuidado adecuado. Esta tasa de supervivencia se mantuvo vigente incluso para aquellos cuyo cáncer de pulmón se había extendido a su cerebro (metástasis cerebrales).

Veamos exactamente qué se entiende por cáncer de pulmón ALK positivo, la historia de este subtipo, los tratamientos disponibles y mucho más.

Definición de un reordenamiento ALK

Un reordenamiento ALK es una anomalía en un gen que puede ocurrir en células cancerosas como las células cancerosas de pulmón. Como una revisión rápida, los genes son las partes de los cromosomas en nuestro ADN que codifican cosas como el color de los ojos y el color del cabello. También son el modelo que codifica las proteínas que ejecutan los procesos que mantienen a nuestros cuerpos funcionando sin problemas, o que hacen que las células se dividan y crezcan.

Las células cancerosas son células que han sufrido varias mutaciones genéticas (cambios en los genes) en el proceso de convertirse en células cancerosas. Al igual que los humanos, cada cáncer es diferente y conlleva mutaciones y cambios genéticos diferentes. Estos genes mutados a su vez codifican proteínas que son anormales y realizan funciones anormales, como el impulso del crecimiento de un cáncer.

Descubierta en 2007, una mutación ALK es una mutación en un gen llamado ALK (quinasa del linfoma anaplásico). Para ser más precisos, esta mutación es en realidad un reordenamiento genético: una fusión de dos genes conocidos como ALK y EML4 (proteína asociada al microtúbulo del equinodermo). como 4.) Este gen anormal (un gen de fusión) a su vez codifica una proteína anormal llamada tirosina quinasa (existen muchos tipos de tirosina quinasas).

Las tirosina quinasas son enzimas (proteínas) que actúan como mensajeros químicos, enviando señales al centro de crecimiento de las células que le dicen a la célula que se divida y multiplique. De manera simplista, la tirosina quinasa “impulsa” o dicta el crecimiento de un cáncer (las mutaciones, como el gen de fusión EML4-ALK, se conocen como “mutaciones conductoras”).

La parte emocionante de este descubrimiento es que ahora algunos cánceres pueden tratarse con inhibidores de la tirosina quinasa, medicamentos que bloquean la tirosina quinasa (en este caso, la proteína de fusión EML4-ALK) e inhiben el crecimiento del cáncer al bloquear las señales que indican a la célula. para dividir. Al controlar esencialmente el interruptor “on-off” del cáncer, estos medicamentos han mejorado la vida de algunas personas que viven con cáncer y tienen mutaciones de ALK.

Algunas personas están familiarizadas con otra mutación que se encuentra en algunas personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas, llamada mutación EGFR . Esta mutación también resulta en la formación de proteínas tirosina quinasas anormales, y el inhibidor de tirosina quinasa EGFR Tarceva (erlotinib)  ha extendido la vida de muchas personas con cáncer de pulmón que tienen un tumor positivo para esta mutación.

¿Qué es el cáncer de pulmón ALK positivo?

El cáncer de pulmón positivo ALK se refiere a las personas que tienen un cáncer de pulmón que da positivo para una mutación ALK (el gen de fusión EML4-ALK). Esta mutación está presente en tres a cinco por ciento de las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas . Esto puede parecer un número pequeño a primera vista, pero considerando la gran cantidad de personas diagnosticadas con cáncer de pulmón cada año en los EE. UU. (Que se estima que son más de 200,000 en 2017), ese número es bastante grande.

¿Se ven los reordenamientos de ALK solo en el cáncer de pulmón?

Este gen de fusión EML4-ALK también se encuentra en algunas personas con neuroblastoma y linfoma anaplásico de células grandes .

Aclarando mutaciones en personas con cáncer

Un punto confuso e importante a tener en cuenta es que el gen de fusión EML4-ALK no es una mutación hereditaria como las mutaciones BRCA1 y BRCA2 en algunas personas con cáncer de mama (y otros tipos de cáncer). Personas que tienen un cáncer de pulmón positivo para la EML4 -El gen de fusión ALK no nació con células que tenían esta mutación y no heredaron una tendencia a tener esta mutación de sus padres. En cambio, esta es una mutación adquirida que se desarrolla en algunas células cancerosas como parte del desarrollo del cáncer.

Diagnóstico

Una mutación ALK se diagnostica mediante el perfil molecular de una muestra del tumor. Es importante al hacer esta prueba que se obtenga un suministro adecuado de tejido, ya sea mediante una biopsia de pulmón o una cirugía de cáncer de pulmón. Los investigadores también están buscando formas de determinar si una mutación ALK está presente antes de que se realicen las pruebas genéticas, o podrían sustituirlas. Algunas cosas que sugieren que una mutación ALK puede estar presente incluyen:

  • Análisis de sangre: una prueba llamada CEA (antígeno carcinoembrionario) tiende a ser negativa en personas con mutaciones de ALK.
  • Radiología: en un estudio, los tumores positivos para ALK parecían sólidos y no tenían algo llamado aspecto de vidrio molido. En contraste, el 50 por ciento de los que no tenían la mutación tenían estudios de radiología con apariencia de vidrio esmerilado.

En este momento, sin embargo, el perfil molecular (pruebas genéticas) sigue siendo la mejor prueba y es el estándar de atención.

¿Quién es probable que tenga una mutación ALK?

Los tipos de mutaciones presentes en los cánceres de pulmón varían según el tipo de cáncer de pulmón . Los genes de fusión EML4-ALK son, con mucho, más comunes en personas con el tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas llamado adenocarcinoma de pulmón . Dicho esto, en casos raros, se ha encontrado ALK en personas con carcinoma de células escamosas de los pulmones (otro tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas) y cáncer de pulmón de células pequeñas .

También hay ciertas personas que tienen más probabilidades de tener el gen de fusión ALK. Esto incluye pacientes más jóvenes, personas que nunca han fumado (o fumado muy poco), mujeres y personas con etnia del este de Asia. En un estudio reciente, se encontró que los pacientes menores de 40 años dieron positivo para el gen de fusión EML4-ALK casi el 50 por ciento de las veces (en contraste con el 3 al 5 por ciento de las personas con cáncer de pulmón de todas las edades)

¿Quién debe ser probado para una mutación ALK (reordenamiento)?

Varias organizaciones han trabajado juntas para desarrollar directrices sobre quiénes deben ser examinados para detectar una mutación ALK. El consenso fue que todos los pacientes con adenocarcinoma en estadio avanzado deben someterse a pruebas de mutaciones tanto de ALK como de EGFR, independientemente del género, el historial de tabaquismo, otros factores de riesgo y la raza.

Una limitación es que algunos tumores tienen áreas que parecen ser diferentes tipos de cáncer de pulmón. Por ejemplo, el tejido en una parte de la biopsia puede parecerse a un adenocarcinoma y el tejido en otra parte de la muestra de biopsia puede parecerse al cáncer de pulmón de células pequeñas.

Hay algunas excepciones que los médicos pueden hacer a estas pautas. Por ejemplo, las pruebas pueden recomendarse para alguien que nunca haya fumado, aunque su tipo de cáncer de pulmón no parece ser un adenocarcinoma. Es probable que estas pautas cambien a medida que se aprenda más sobre estas mutaciones, y se descubran otras mutaciones y se desarrollen tratamientos posteriores.

¿Cómo se trata el cáncer de pulmón positivo ALK?

Aunque los reordenamientos ALK en el cáncer de pulmón se descubrieron en 2007, la FDA ya aprobó un tratamiento (ahora cuatro) para las personas que tienen esta mutación (y que también tienen cáncer de pulmón metastásico). Esta aprobación de la FDA, solo 4 años después del descubrimiento de la reordenación, es emocionante en un contexto de tratamientos contra el cáncer de pulmón que no han aumentado significativamente la supervivencia en las últimas décadas.

Historia de los inhibidores de ALK

Comencemos hablando sobre el primer medicamento aprobado, y luego hablemos sobre medicamentos adicionales que ya han sido aprobados o están en ensayos clínicos para personas con reordenamientos de ALK

¿Como funciona?

El medicamento Xalkori (crizotinib) Es un inhibidor de la tirosina quinasa. En este caso, Xalkori se une al receptor de tirosina quinasa en la superficie de las células de cáncer de pulmón e inhibe la proteína ALK anormal. Una forma más fácil de entender esto es pensar en el receptor de tirosina quinasa como un bloqueo, y la proteína tirosina quinasa (producida por el gen anormal) como una clave. Las personas con una mutación ALK tienen una clave anormal. Cuando la clave está “insertada”, las señales se envían al centro de crecimiento para que las células se dividan sin detenerse. Los medicamentos como Xalkori funcionan bloqueando el ojo de la cerradura, algo así como si llenara el ojo de la cerradura de su puerta con concreto. Dado que la clave (la proteína anormal) no puede ingresar al bloqueo (se une con el receptor), la señal para que la célula se divida y crezca nunca llega a la estación de control y la división celular (crecimiento del tumor) se detiene.

¿Qué tan bien funciona?

Los estudios han encontrado que el tratamiento con Xalkori da comoresultado una mediana de supervivencia sin progresión de 7 a 10 meses. Hay aproximadamente un 50 a 60% de tasa de respuesta al medicamento. Es posible que esto no parezca dramático, especialmente en comparación con los tratamientos para algunos otros tipos de cáncer, pero cabe destacar que las personas en estos estudios ya habían recibido y habían fallado la quimioterapia previa y la tasa de respuesta esperada a la quimioterapia tradicional adicional sería de alrededor del 10% con un promedio Supervivencia libre de progresión de alrededor de 3 meses.

A pesar de que la tasa de respuesta con Xalkori es mejor que con la quimioterapia estándar, los estudios no han encontrado que Xalkori aumente la supervivencia general . Sin embargo, si bien la supervivencia es importante, la calidad de vida también es importante. Retrasar la progresión del cáncer probablemente reduce los síntomas relacionados con el cáncer, y de hecho, los pacientes tratados con Xalkori tuvieron menos síntomas relacionados con su cáncer de pulmón (menos dificultad para respirar, dolor de pecho y fatiga). También es incierto si este estudio se evaluó con precisión tasa de supervivencia ya que a las personas en este estudio se les permitió “cruzar” y usar el otro tratamiento si sus síntomas progresaban. Más personas suspendieron la quimioterapia y cambiaron a crizotinib que al revés.

Otros inhibidores de ALK

Desde que se aprobó Xalkori, se han aprobado otros medicamentos para el tratamiento del cáncer de pulmón ALK positivo. Éstos incluyen:

  • Zykadia (ceritinib)
  • Alectinib (Alencensa)

Además, se aprobó un nuevo medicamento para tratar el cáncer de pulmón ALK-positivo, Alunbrig (brigatnib), el 28 de abril de 2017. En noviembre de 2018, se aprobó el medicamento Lobrena (loratinib) para las personas previamente tratadas con otros inhibidores de la ALK. ser efectivo en aproximadamente la mitad de las personas que se han vuelto resistentes a otros medicamentos en esta clase. La duración media de la acción fue de 12,5 meses.

Comparación de los inhibidores de ALK de primera generación y de la siguiente generación

En este momento, se piensa que el alectinib ofrece una mayor supervivencia sin progresión que el crizotinib (25,7 meses frente a 10,4 meses) y tiene menos efectos secundarios, por lo que puede ser la mejor opción en primera línea. Además, un estudio de 2018 publicado en The New England Journal of Medicine encontró que el brigatinib era superior al crizotinib de primera línea. En este estudio, el 71 por ciento de las personas respondió a brigatinib en comparación con 61 con crizotinib, y el brigatinib se asoció con un riesgo 51 por ciento menor de progresión y muerte. Dicho esto, es importante hablar con su oncólogo acerca de cuál de estos medicamentos es probable que funcione mejor para usted.

Objetivo: controlar no curar

Es importante tener en cuenta que los inhibidores de la tirosina quinasa no son una cura para el cáncer de pulmón , sino más bien algo que permite que un tumor se “mantenga bajo control”, ya que un medicamento para la diabetes puede controlar la enfermedad pero no la cura. Se espera que en el futuro, el cáncer de pulmón, al menos ciertos tipos con ciertas mutaciones, pueda tratarse como otras enfermedades crónicas como la diabetes.

Resistencia

Desafortunadamente, aunque más de la mitad de las personas responden bien al tratamiento, la resistencia casi siempre se desarrolla con el tiempo y el medicamento pierde efectividad. Para las personas que desarrollan resistencia, todavía hay opciones disponibles. Alectinib recibió una designación revolucionaria en 2013 para las personas con cáncer de pulmón ALK positivo resistente al crizotinib. En marzo de 2014, otro medicamento, Zykadia (ceritinib), recibió un tratamiento innovador de la FDA. Las tasas de respuesta inicial a Zykadia fueron similares a las de Xalkori. Además, muchas personas que habían desarrollado resistencia a Xalkori respondieron a Zykada. Lorbrena se aprobó en noviembre de 2018 para aquellos que desarrollaron resistencia a los otros medicamentos de esta clase. Se están estudiando nuevos medicamentos en ensayos clínicos. para las personas que desarrollan resistencia, y algunos investigadores esperan que en el futuro los pacientes puedan recibir un tratamiento secuencial con estos medicamentos a medida que se desarrolle la resistencia.

 Además, los tumores a menudo cambian (desarrollan nuevas mutaciones) con el tiempo. A veces, un medicamento que se dirige a otra mutación tratable (como EGFR) puede funcionar aunque un tumor no fue inicialmente positivo para una mutación de EGFR. Se espera que en un futuro próximo podamos tratar el cáncer de pulmón, al menos este subtipo, de la misma manera que tratamos otras enfermedades crónicas.

¿Qué droga es la mejor?

Los ensayos clínicos están actualmente en progreso tratando de aprender más sobre cuál de los cuatro medicamentos disponibles ahora funciona mejor. Existe cierta evidencia de que los medicamentos más nuevos (tanto con reordenamientos de ALK como con otras mutaciones) pueden ser capaces de tratar mejor las metástasis en el cerebro. Debido a la presencia de la barrera hematoencefálica, una serie de capilares estrechamente tejidos que evitan que muchas toxinas (incluida la quimioterapia y las terapias dirigidas) ingresen al cerebro, muchos de los medicamentos que tenemos actualmente disponibles para tratar el cáncer de pulmón no son eficaces contra el cerebro metástasis Para aquellos con solo unas pocas metástasis cerebrales, la radioterapia estereotáctica cerebral (SBRT, por sus siglas en inglés) o el cuchillo cibernético ha ofrecido una opción para tratarlos, pero idealmente, en el futuro, tendremos medicamentos que puedan abordarlos mejor también.

Precaución sobre los suplementos de vitamina E

Siempre avisamos a las personas acerca de tomar cualquier suplemento durante el tratamiento contra el cáncer sin hablar primero con su oncólogo, y esto es importante con crizotinib (y posiblemente con otras terapias dirigidas). En 2018 se encontró que un componente de la vitamina E, llamado a-tocoferol, podía interferir significativamente con el tratamiento con crizotinib. La vitamina E (o al menos este componente) atenuó la actividad del crizotinib y también inhibió la muerte de las células cancerosas debido al crizotinib. Parece que solo es cierto para el a-tocoferol, y no para otros componentes de la vitamina E, como el y-tocoferol. Dicho esto, muchos suplementos de vitamina E y otros suplementos vitamínicos que contienen vitamina E a menudo tienen a-tocoferol como ingrediente principal.

Efectos secundarios del tratamiento

Al igual que con tantos tratamientos para el cáncer, los medicamentos como Xalkori tienen efectos secundarios. Afortunadamente, muchos de estos son mucho más suaves de lo que las personas experimentan durante la quimioterapia tradicional. Los síntomas más comunes que experimenta la gente con Xalkori incluyen problemas visuales, diarrea, náuseas, falta de aliento y pruebas de función hepática anormales. Un efecto secundario raro pero grave que se ha observado es el desarrollo de una enfermedad pulmonar intersticial que puede ser fatal.

Los efectos secundarios con brigatinib son un poco más preocupantes que aquellos con crizotinib, e incluyen elevaciones en las enzimas musculares y pancreáticas (pero no una mayor incidencia de dolor muscular).

El futuro

El gen de fusión ALK es una de las muchas mutaciones presentes en las células del cáncer de pulmón. Se espera que a medida que se comprendan mejor, se disponga de nuevos tratamientos dirigidos que no solo contrarrestarán la resistencia, sino que también abordarán otras anomalías (mutaciones del conductor) en las células cancerosas. Con respecto al crizotinib, se cree que el medicamento también puede ayudar a algunas personas que no tienen el gen de fusión ALK pero tienen otros genes de tirosina quinasa anormales (como una reordenación ROS1 )

Comentarios finales

Para que se utilicen medicamentos dirigidos a mutaciones como ALK, las personas con cáncer de pulmón  deben someterse a una prueba de detección de la mutación. Si bien las pautas recomiendan realizar pruebas para todas las personas con adenocarcinoma avanzado y el uso de esta tecnología está aumentando, todavía hay muchas personas a las que nunca se les ofrece la prueba.

Hay algunas razones para esto. Una es que esta es un área de la medicina que cambia muy rápidamente, y ningún médico puede estar al tanto de cada nuevo hallazgo. Hacer preguntas. Investigue un poco (o pídale a un amigo o ser querido que investigue su tumor). Considere obtener una segunda opinión en un centro de cáncer que atiende a un gran volumen de pacientes con cáncer de pulmón.

Otra preocupación es el costo. Los medicamentos más nuevos que atacan las anomalías en las células cancerosas a menudo tienen un precio elevado. Pero hay opciones disponibles. Para aquellos que no tienen seguro, hay programas gubernamentales y privados que pueden ayudar. Para aquellos con seguro, los programas de asistencia de copago pueden ayudar a sufragar los costos. En algunos casos, el fabricante del medicamento puede suministrar medicamentos a un costo reducido. Y, lo que es más importante, como participante en un ensayo clínico , los medicamentos, así como las visitas al consultorio, a menudo se brindan sin costo alguno.

Como nota final, no importa cuánto aprendas de tu equipo médico, no hay nada como escuchar a las personas que realmente han estado allí y han recibido los tratamientos que probablemente recibas. Consulte los grupos de apoyo para personas con cáncer de pulmón y pregunte si alguien más tiene una mutación ALK. Algunas organizaciones como LUNGevity tienen un servicio de correspondencia (LUNGevity LifeLine) en el que incluso pueden relacionarlo con alguien con cáncer de pulmón que tiene un tipo y una etapa del tumor similares.