El gen p53 y su papel en el cáncer

¿Qué es la P53 y qué papel desempeña en el cáncer?

El gen p53 (TP53) es un gen que está mutado en muchos cánceres y es la mutación genética más común en las células cancerosas. El gen es un tipo de gen supresor de tumores que codifica una proteína que inhibe el desarrollo y el crecimiento de tumores. Como un gen que se ha acuñado como “el guardián del genoma”, cuando se lo inactiva, también puede desempeñar un papel en la persistencia, el crecimiento y la diseminación de un cáncer que se desarrolla. Obtenga más información sobre las funciones de TP53, cómo funciona para detener la formación de cáncer, cómo puede dañarse y sobre las terapias que pueden ayudar a reactivar su efecto.

El gen p53 (p53) o sus proteínas también se conoce como proteína tumoral p53, antígeno celular tumoral p53, fosfoproteína p53, antígeno NY-CO-13 o proteína relacionada con la transformación 53.

Función del gen p53

Hay dos tipos de genes que son importantes en el desarrollo y crecimiento de los cánceres: los oncogenes y los genes supresores de tumores. La mayoría de las veces, una acumulación de mutaciones en los oncogenes y en los genes supresores de tumores es responsable del desarrollo del cáncer.

Oncogenes vs. genes supresores de tumores

Los oncogenes surgen cuando los genes normales presentes en el cuerpo (protooncogenes) se mutan y se activan (se activan continuamente). Estos genes codifican proteínas que controlan la división celular, y la activación podría considerarse análoga a tener el acelerador atascado en la posición hacia abajo en un automóvil.

Los genes supresores de tumores , en contraste, codifican proteínas que funcionan para reparar el ADN dañado (por lo que una célula no puede convertirse en una célula cancerosa), o que resultan en la muerte (muerte celular programada o apoptosis) de células que no pueden ser reparadas ( por lo que no pueden convertirse en una célula cancerosa). También pueden tener otras funciones importantes en el crecimiento del cáncer, como desempeñar un papel en la regulación de la división celular o la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos para alimentar un tumor). Usando la analogía anterior, los genes supresores de tumores se pueden considerar como los frenos de un automóvil.

Un tipo de gen supresor de tumores con el que más personas están familiarizadas son los genes BRCA. Se sabe que las mutaciones en el gen BRCA están asociadas con el desarrollo de cáncer de mama y otros tumores.

Cómo funciona el gen p53 para prevenir el cáncer

El gen p53 es un tipo de gen supresor de tumores. Este gen codifica las proteínas que funcionan como una red de seguridad, evitando que las células anormales se conviertan en células cancerosas. Las proteínas TP53 se ubican en el núcleo de las células y funcionan de varias maneras al interactuar directamente con el ADN:

  • Reparar daños en el ADN antes de que las células dañadas se dividan (y transmitan el error). Las proteínas TP53 inducen otros genes para hacer las reparaciones necesarias.
  • Causando apoptosis: cuando el daño en el ADN es demasiado grande para ser reparado, las proteínas TP53 evitan que la célula muera y le dicen que se someta a una muerte celular programada (apoptosis).

Juntas, estas funciones pueden evitar que una célula anormal se convierta en una célula cancerosa. Cuando el gen no funciona debido a una mutación, estas proteínas que reparan las células o eliminan las células dañadas no se producen, y las células anormales pueden dividirse y crecer.

Ganancia de función

El gen p53 está mutado en alrededor del 50 por ciento de las células cancerosas, pero además de su función en la supresión de tumores, las células cancerosas pueden encontrar formas de desactivar y alterar el gen que conduce a nuevas funciones que ayudan a sostener el crecimiento de un cáncer. Estos se conocen como “ganancia de funciones”. Algunas de estas funciones pueden incluir:

  • Induciendo resistencia a los medicamentos contra el cáncer
  • Regulación del metabolismo (para dar a las células cancerosas una ventaja sobre las células normales)
  • Promover la diseminación del tumor (metástasis)
  • Aumento del crecimiento del tumor.
  • La inhibición de la apoptosis de las células cancerosas
  • Inducción de inestabilidad genómica.
  • Facilitando la angiogénesis

Una analogía que describe el gen P53

Una forma muy simple de ver el gen p53 sería imaginarse a sí mismo como el gen p53, y un fontanero como una de las proteínas que puede controlar. Si tiene una fuga de agua y está “funcionando correctamente”, podrá hacer una llamada telefónica al plomero. Luego, el plomero puede ir a su casa y reparar el grifo que gotea o puede retirarlo por completo para detener la fuga de agua. Si no pudiera hacer la llamada (análogo a un gen p53 defectuoso), no se llamaría al plomero y la fuga continuaría (análogo a la división de células cancerosas). Además, no podría apagar el agua, lo que eventualmente inundaría su casa.

Una vez que su casa está inundada, el grifo puede cobrar vida propia, lo que le impide apagarlo, evitar que otros plomeros se acerquen, acelerar el flujo de agua y agregar nuevas tuberías con fugas alrededor de su casa, algunas de ellas ni siquiera están conectados a la llave inicial con fugas.

p53 mutaciones genéticas

Una mutación en el gen p53 (ubicada en el cromosoma 17) es la mutación más común que se encuentra en las células cancerosas y está presente en más del 50 por ciento de los cánceres. Hablar sobre las mutaciones genéticas y el cáncer, especialmente con los genes supresores de tumores es confuso, porque existen dos tipos principales: la línea germinal y la somática.

La línea germinal frente a las mutaciones somáticas

Las mutaciones de la línea germinal (mutaciones hereditarias) son el tipo de mutaciones a las que las personas pueden preocuparse cuando se preguntan si tienen una predisposición genética al cáncer. Las mutaciones están presentes desde el nacimiento y afectan a todas las células del cuerpo. Ahora se dispone de pruebas genéticas que verifican varias mutaciones de la línea germinal que aumentan el riesgo de cáncer, como los genes BRCA mutados. Las mutaciones de la línea germinal en el gen TP53 son poco frecuentes y están asociadas con un síndrome de cáncer específico conocido como síndrome de Li-Fraumeni .

Las personas con el síndrome de Li-Fraumeni a menudo desarrollan cáncer cuando son niños o adultos jóvenes, y la mutación de la línea germinal está asociada con un alto riesgo de cáncer de por vida, como el cáncer de mama, el cáncer de huesos, el cáncer muscular y más.

Las mutaciones somáticas (mutaciones adquiridas) no están presentes desde el nacimiento, pero surgen en el proceso de una célula que se convierte en una célula cancerosa. Solo están presentes en el tipo de célula asociada con el cáncer (como las células del cáncer de pulmón) y no en otras células del cuerpo. Las mutaciones somáticas o adquiridas son, con mucho, los tipos más comunes de mutaciones asociadas con el cáncer.

Cómo el gen p53 puede ser dañado (inactivado)

El gen p53 puede estar dañado (mutado) por sustancias que causan cáncer en el ambiente (carcinógenos) como el humo del tabaco, la luz ultravioleta y el ácido aristolóquico químico (con cáncer de vejiga). Muchas veces, sin embargo, la toxina que conduce a la mutación es desconocida.

¿Qué sucede si el gen p53 está inactivado?

Si el gen está inactivado, ya no codifica las proteínas que conducen a las funciones mencionadas anteriormente. Por lo tanto, cuando se produce otra forma de daño en el ADN en otra región del genoma, el daño no se repara y puede provocar el desarrollo de cáncer.

Cánceres y mutaciones del gen p53

Las mutaciones del gen TP53 están presentes en alrededor del 50 por ciento de los cánceres en general, pero se encuentran más comúnmente en algunos tipos que en otros. Las mutaciones en el gen p53 han sido uno de los grandes desafíos en el tratamiento del cáncer ya que estos genes funcionan para mantener la estabilidad del genoma. Con un gen p53 en funcionamiento, otras mutaciones pueden facilitar el crecimiento de un cáncer y conferir resistencia a los tratamientos.

Cánceres asociados con mutaciones del gen p53

Existe una amplia gama de cánceres que están asociados con mutaciones en el gen p53. algunos de estos incluyen

  • Cáncer de vejiga
  • Cáncer de mama: el gen TP53 está mutado en alrededor del 20 al 40 por ciento de los cánceres de mama.
  • Cáncer de cerebro (varios tipos)
  • Colangiocarcinoma
  • Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello.
  • Cáncer de hígado
  • Cáncer de pulmón: el gen TP53 está mutado en la mayoría de los cánceres de pulmón de células pequeñas.
  • Cáncer colonrectal
  • Osteosarcoma (cáncer de hueso) y miosarcoma (cáncer de músculo)
  • Cáncer de ovarios
  • Carcinoma de adrenocorticol

Una vez mutado, ¿siempre mutado? Apuntando al gen p53

Debido a la gran importancia que tienen las mutaciones de TP53 en el cáncer, los investigadores han estado buscando formas de reactivar el gen. Aunque la ciencia es muy compleja, está avanzando, y las pequeñas moléculas conocidas como inhibidores de MDMX se están evaluando en ensayos clínicos para personas con cánceres relacionados con la sangre.

Esta es un área donde los enfoques dietéticos también pueden ser explotados en el futuro. A diferencia de la estrategia detrás de las pequeñas moléculas anotadas (que inhiben la unión de MDM2 a p53), los fitonutrientes en algunos alimentos de origen vegetal pueden reducir directamente la expresión de MDM2. Se ha encontrado que varios productos naturales alteran la expresión en el laboratorio, y se piensa que el producto natural en particular funciona para diferentes tipos de cáncer. Los ejemplos incluyen la genisteína flavonoide en los cánceres de próstata y mama, la melatonina en el cáncer de mama y la curcumina (un componente de la especia cúrcuma) en los cánceres de próstata, pulmón y mama.