Familias predispuestas al cáncer: el síndrome de Li-Fraumeni

El síndrome de Li-Fraumeni, o LFS, es una condición genética que predispone a los individuos a una variedad de diferentes tipos de cáncer. Las personas con LFS a menudo desarrollan estos cánceres antes en la vida que lo que es típico en la población general. También puede haber un mayor riesgo de cánceres secundarios o posteriores en LFS.

El síndrome se reconoció por primera vez en varias familias que desarrollaron una amplia variedad de cánceres diferentes, especialmente sarcomas, a una edad temprana. Además, los miembros de la familia parecían ser más propensos a desarrollar cánceres múltiples, nuevos y diferentes a lo largo de la vida. Frederick Li y Joseph Fraumeni, Jr., fueron los médicos que informaron por primera vez sobre estos hallazgos en 1969, y así es como LFS obtuvo su nombre.

¿Por qué el mayor riesgo de cáncer?

Las personas con el síndrome de Li-Fraumeni tienen un mayor riesgo de cáncer porque heredaron lo que se conoce como una mutación de la línea germinal en un gen importante llamado TP53.

Una mutación de la línea germinal es un cambio genético que se ha producido en la línea germinal de los padres del individuo afectado, es decir, una mutación ocurre inicialmente en las células de los ovarios o testículos que dan origen al óvulo y al esperma. Las mutaciones en estas células son los únicos tipos de mutaciones que pueden transmitirse directamente a la descendencia en el momento de la concepción cuando el óvulo y el esperma se unen para formar un cigoto. Por lo tanto, las mutaciones de la línea germinal afectarán a cada célula del cuerpo de la nueva descendencia; en contraste, las mutaciones somáticas se desarrollan en algún lugar de un individuo en algún momento después de la concepción, o mucho, mucho más tarde, y afectan un número variable de células en el cuerpo.

Las mutaciones clave de la línea germinal en familias con LFS son aquellas que afectan la función del gen TP53. En el mundo de la investigación del cáncer, el gen TP53 es tan crítico que se le ha llamado el “guardián del genoma”.

TP53  es un gen supresor de tumores, es decir, es un gen que protege a una célula de un paso en el camino hacia el cáncer. Cuando este gen muta de tal manera que no funciona como debe, o para que su función se reduzca considerablemente, la célula puede progresar a cáncer, a menudo en combinación con otros cambios genéticos. Las pruebas para  detectar mutaciones en la línea germinal TP53 se desarrollaron por primera vez en 1990, cuando se confirmó el vínculo entre p53 y LFS. Desde entonces,  se han detectado cerca de 250 mutaciones en todo el  gen TP53 .

Una mutación en otro gen, hCHK2, también se ha asociado con LFS, sin embargo, su importancia no está clara. El gen hCHK2 es un gen supresor de tumores que se activa en respuesta al daño en el ADN. Solo una pequeña cantidad de familias portan esta mutación, y los afectados tienen una variedad de neoplasias malignas similares a las de las mutaciones TP53.

¿Qué tan alto es el riesgo?

Se ha estimado que, en general, una persona con LFS tiene un 50% de probabilidades de desarrollar cáncer a los 40 años y un 90% de probabilidades a los 60 años. Si tiene LFS, su riesgo individual depende en parte de Ya sea hombre o mujer, las mujeres generalmente tienen un mayor riesgo que los hombres.  

Si observa el riesgo de cáncer de por vida en hombres y mujeres con LFS a los 50 años, el riesgo de desarrollar cáncer se desglosa de la siguiente manera: 93 por ciento para las mujeres y 68 por ciento para los hombres. Si desarrollan cáncer, las mujeres también tienden a desarrollar ese cáncer a una edad más temprana: 29 años, en promedio, en comparación con los 40 años en los hombres.

Según el estudio realizado por Mai y sus colegas, el mayor riesgo en las mujeres se debe principalmente al cáncer de mama de aparición temprana. Estos investigadores también encontraron que, entre las mujeres que dieron positivo en las mutaciones de TP53, el cáncer de mama era, con mucho, el tumor maligno más común. La incidencia acumulada de cáncer de mama fue de alrededor del 85 por ciento a los 60 años. En el mismo estudio, el riesgo de cáncer de mama aumentó significativamente durante los años 20 de la mujer, lo que confirma que la detección del cáncer de mama a partir de los 20 años es una buena práctica en mujeres con LFS.

Este nivel de riesgo de mutaciones de TP53 es comparable al observado en mujeres con mutaciones de la línea germinal en BRCA1 y BRCA2: estos genes alcanzaron la prominencia con la información popular sobre las pruebas genéticas de mutaciones de BRCA1 / 2 y mastectomías preventivas (por celebridades como Angelina Jolie).

¿Cuáles son los cánceres centrales involucrados?

Cualquier cáncer puede desarrollarse en cualquier individuo en cualquier momento. Sin embargo, se sabe que las personas con LFS tienen diagnósticos tempranos de cáncer y un alto riesgo de por vida de varios tipos de cáncer “principales”, que incluyen los siguientes:

  • Osteosarcoma: el tipo de cáncer más común que comienza en los huesos.
  • Sarcomas de tejidos blandos: un tipo de cáncer que se desarrolla a partir de ciertos tejidos, como grasa, músculos, nervios, tejidos fibrosos, vasos sanguíneos o tejidos profundos de la piel
  • Cáncer de mama de aparición temprana
  • Tumores cerebrales
  • Leucemia: un cáncer de las células formadoras de sangre.
  • Carcinoma cortical suprarrenal: un cáncer de la corteza suprarrenal, que es la capa externa de las glándulas suprarrenales. Las glándulas suprarrenales se encuentran en la parte superior de los riñones y desempeñan un papel importante en diversas funciones hormonales.

En un estudio realizado por Kleihues en 1997, el sarcoma más comúnmente identificado en la LFS fue el osteosarcoma, que corresponde al 12.6 por ciento de los casos, seguido de los tumores cerebrales (12 por ciento) y los sarcomas de tejidos blandos (11.6 por ciento). De los sarcomas de tejidos blandos, los rabdomiosarcomas (RMS) son los que se identifican con mayor frecuencia. Otros sarcomas menos frecuentes informados incluyen fibrosarcomas (que ya no se consideran una entidad verdadera), fibroxantomas atípicos, leiomiosarcomas, liposarcomas orbitarios, sarcomas de células fusiformes y sarcomas pleomorfos indiferenciados. Las neoplasias hematológicas o cánceres de la sangre (como la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de Hodgkin) y los carcinomas adrenocorticales ocurrieron con una frecuencia de 4.2 y 3.6 por ciento, respectivamente.

A medida que se identificaron más familias con mutaciones genéticas típicas de LFS, se implicaron muchos más cánceres.

El espectro de cáncer de LFS se ha expandido para incluir melanoma, pulmón, tracto gastrointestinal, tiroides, ovario y otros tipos de cáncer.

Según las evaluaciones tradicionales, el riesgo de desarrollar sarcoma de tejidos blandos y cáncer cerebral parece ser mayor en la infancia, mientras que el riesgo de osteosarcoma puede ser mayor durante la adolescencia, y el riesgo de cáncer de mama en la mujer aumenta significativamente alrededor de los 20 años y continúa hasta la edad edad adulta. Sin embargo, estas estadísticas están sujetas a cambios, ya que las prácticas de prueba de los genes con predisposición al cáncer han evolucionado.

¿Cómo se define el síndrome de Li-Fraumeni?

Existen diferentes criterios y definiciones para este síndrome. Algunos son más inclusivos que otros. La LFS clásica es la definición más restrictiva, ya que requiere un diagnóstico de sarcoma antes de los 45 años, mientras que las definiciones posteriores, como los criterios de Chompret, intentaron plegarse en la evolución del conocimiento científico sobre los tipos de tumores y las edades en el momento del diagnóstico.

Criterios clásicos de LFS:

  • Se le diagnostica un sarcoma (un tipo de cáncer que incluye células de origen muscular / esquelético / articulaciones / grasa) antes de los 45 años y
  • Un familiar de primer grado (padre, hermano o hijo) con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 años de edad y
  • Otro familiar de primer o segundo grado (incluye tías, tíos y más) con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 años o un sarcoma diagnosticado a cualquier edad.

Criterios de Li-Fraumeni-like (LFL):

  • Los criterios de LFL arrojan una red más amplia para incluir otros tipos de cáncer e incluyen a algunos familiares diagnosticados después de los 45 años, y hay dos definiciones diferentes en uso:
  • Definición de abedul: se le diagnostica cáncer de la infancia o sarcoma, tumor cerebral o carcinoma adrenocortical diagnosticado antes de los 45 años de edad y un familiar de primer o segundo grado con un cáncer típico de Li-Fraumeni (sarcoma, cáncer de mama, tumor cerebral, adrenocortical carcinoma o leucemia) a cualquier edad y un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de los 60 años.
  • Definición de las anguilas: tiene 2 familiares de primer o segundo grado con neoplasias malignas relacionadas con Li-Fraumeni (sarcoma, cáncer de mama, tumor cerebral, leucemia, tumor adrenocortical, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas) a cualquier edad.

Criterios de Chompret:

  • Tiene un tumor que pertenece al espectro de tumores de Li-Fraumeni (sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, cáncer de mama premenopáusico, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical, leucemia o cáncer de pulmón broncoalveolar) antes de los 46 años de edad   al menos una primera o segunda grado relativo a un tumor de Li-Fraumeni (excepto cáncer de mama, si tiene cáncer de mama) antes de los 56 años de edad o con tumores múltiples  o
  • Tiene múltiples tumores (excepto múltiples tumores de mama), 2 de los cuales pertenecen al espectro del tumor de Li-Fraumeni y el primero de ellos ocurrió antes de los 46 años de edad  o
  • Se le diagnostica carcinoma suprarrenal o tumor del plexo coroideo, independientemente de los antecedentes familiares.

De acuerdo con la revisión de LFS por Schneider y sus colegas, al menos el 70 por ciento de los individuos diagnosticados clínicamente (es decir, utilizando definiciones como las anteriores) tienen una mutación en la línea germinal dañina identificable en el gen supresor de tumores TP53.

Gestión de cánceres

Si una persona con LFS desarrolla cáncer, se recomienda el tratamiento de rutina del cáncer, con la excepción del cáncer de mama, en el que se recomienda la mastectomía, en lugar de la lumpectomía, para reducir los riesgos de un segundo cáncer de mama y también para evitar la radioterapia.

Se recomienda a las personas con LFS que eviten la radioterapia siempre que sea posible para limitar el riesgo de tumores malignos secundarios inducidos por radiación. Sin embargo, cuando la radiación se considera médicamente necesaria para mejorar la probabilidad de supervivencia de una enfermedad maligna determinada, puede usarse a discreción del médico y del paciente tratante.

Cribado y Vigilancia

Ha habido un creciente llamado a los expertos para que formen un consenso sobre cómo las familias con FLS deben ser examinadas y atendidas. Desafortunadamente, mientras la ciencia está evolucionando rápidamente, aún no existe tal consenso en todas las áreas.

La frecuencia de  mutaciones dañinas de TP53 en la población general es desconocida, y la frecuencia real de FLS es desconocida. Las estimaciones varían entre 1 en 5,000 y 1 en 20,000. A medida que más familias se someten a la prueba TP53, la verdadera prevalencia de LFS puede ser más clara.

Abordar el riesgo de cáncer de mama

En los Estados Unidos, las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) recomiendan una IRM anual de mama para las edades de 20 a 29 años y una RMN anual y una mamografía de 30 a 75 años. En Australia, las guías nacionales recomiendan que se ofrezca una mastectomía bilateral, de lo contrario se recomienda una IRM anual de mama de 20 a 50 años. Schon y sus colegas recomiendan que la opción para la mastectomía bilateral o la detección de mamas para reducir el riesgo se debe considerar en mujeres sin cáncer con una mutación en el   gen TP53 . 

Recomendaciones de la NCCN

Según el hallazgo de que el riesgo de cáncer de mama aumenta significativamente después de la segunda década, las recomendaciones han incluido que la mastectomía bilateral debería considerarse a partir de los 20 años. Menos probabilidades de beneficiar a las mujeres mayores de 60 años.

  • Concientización sobre los senos, a partir de los 18 años, con un autoexamen periódico y constante de los senos.
  • Examen clínico de los senos, cada 6 a 12 meses, a partir de los 20 años.   
  • Edad 20–29 años, examen de IRM anual con contraste
  • Edad 30-75 años, examen anual de IRM de mama con contraste y mamografía con consideración de Tomosíntesis
  • Edad> 75 años, la gestión debe ser considerada sobre una base individual.
  • Para las mujeres con una mutación TP53 que reciben tratamiento para el cáncer de mama y que no se han sometido a una mastectomía bilateral, el examen de detección con mamografía y mamografía anual debe continuar como se describe anteriormente.
  • Cuando se discute la opción de la mastectomía para reducir el riesgo, debe haber consejo con respecto al grado de protección, el grado de riesgo de cáncer específico de la edad, las opciones de reconstrucción y los riesgos competitivos de otros tipos de cáncer. Los aspectos psicosociales, sociales y de calidad de vida de la mastectomía reductora de riesgos deben incluirse en tales discusiones.

Abordar el riesgo de otro cáncer

Recomendaciones de la NCCN

  • Examen físico completo que incluye un examen neurológico con un alto índice de sospecha de cánceres raros y segundas neoplasias malignas en sobrevivientes de cáncer cada 6 a 12 meses.
  • Colonoscopia y endoscopia superior cada 2 a 5 años a partir de los 25 años o 5 años antes del primer cáncer de colon conocido en la familia (lo que ocurra primero).
  • Examen dermatológico anual a partir de los 18 años.
  • MRI anual de cuerpo entero
  • La RM cerebral anual se puede realizar como parte de la RMN de todo el cuerpo o como un examen separado.

Otras formas de detección y vigilancia

Hubo un ensayo piloto de tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) / TAC en adultos con LFS que detectaron tumores en tres de 15 individuos. Estas tomografías PET-CT, aunque son excelentes para detectar ciertos tumores, también aumentan la exposición a la radiación cada vez que se realizan, por lo que este método de exploración se detuvo y cambió a la RM de todo el cuerpo para adultos con  variantes dañinas de TP53 .

Varios grupos de investigación han comenzado a utilizar un programa de detección intensivo que incluye resonancia magnética rápida de todo el cuerpo, resonancia magnética cerebral, ecografía abdominal y pruebas de laboratorio de la función cortical suprarrenal. Este tipo de programa de vigilancia puede mejorar la supervivencia de las personas con LFS al detectar tumores antes de que se presenten síntomas, pero se necesitan más estudios para demostrar que este tipo de régimen funciona en adultos y niños con LFS.

Se les preguntó a las personas con LFS sobre sus actitudes hacia la vigilancia del cáncer, y la mayoría parece creer en el valor de la vigilancia para detectar tumores en una etapa temprana. También informaron un sentido de control y seguridad asociado con la participación en un programa de vigilancia regular

Prueba de niños para detectar mutaciones de TP53

Es posible hacer pruebas a los niños y adolescentes para detectar las mutaciones distintivas de LFS, pero se han expresado inquietudes acerca de los posibles riesgos, beneficios y limitaciones de hacerlo, incluida la falta de estrategias comprobadas de vigilancia o prevención y las inquietudes sobre la estigmatización y la discriminación.

Se ha recomendado que las pruebas de  variantes patógenas de TP53 aindividuos menores de 18 años  se realicen dentro de un programa que proporcione información y asesoramiento tanto antes como después del examen.