Cómo se trata la leucemia

El tratamiento para la leucemia depende de muchos factores que incluyen el tipo y el subtipo de la enfermedad, el estadio, la edad de la persona y la salud general. Dado que la leucemia es un cáncer de las células sanguíneas, que viajan por todo el cuerpo, los tratamientos locales, como la cirugía y la radioterapia, se usan con poca frecuencia. En cambio, opciones como la quimioterapia agresiva, el trasplante de médula ósea / células madre, la terapia dirigida (inhibidores de la tirosina quinasa), los anticuerpos monoclonales, la inmunoterapia y otros se pueden usar solos o en combinación. Incluso un período de espera vigilante puede ser apropiado en algunos casos.

La mayoría de las personas con leucemia tendrán un equipo de profesionales médicos que los atenderán, con un especialista en trastornos de la sangre y cáncer (un hematólogo / oncólogo ) que liderará el grupo.

Los tratamientos para la leucemia, especialmente la leucemia aguda, muy a menudo causan infertilidad. Por esta razón, las personas que deseen tener un hijo en el futuro deben hablar sobre la preservación de la fertilidad antes de que comience el tratamiento.

Enfoques por tipo de enfermedad

Antes de analizar los diferentes tipos de tratamientos, es útil comprender los enfoques iniciales comunes del tratamiento para los diferentes tipos de leucemia. Puede que le resulte útil concentrarse en el tipo con el que se le ha diagnosticado y luego pasar a las descripciones detalladas de cada opción.

Leucemia linfocítica aguda (ALL)

Con la leucemia linfocítica aguda (LLA), el tratamiento de la enfermedad puede durar varios años. Comienza con tratamiento de inducción y con el objetivo de remisión. Luego se administra quimioterapia de consolidación (varios ciclos) para tratar las células cancerosas restantes y reducir el riesgo de recaída. Alternativamente, algunas personas pueden recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas (aunque con menos frecuencia que con la AML).

Después de la terapia de consolidación, se administra quimioterapia de mantenimiento (generalmente una dosis más baja) para reducir aún más el riesgo de recaída, y el objetivo es la supervivencia a largo plazo. Si se encuentran células de leucemia en el sistema nervioso central, la quimioterapia se administra directamente en el líquido espinal ( quimioterapia intratecal ). La radioterapia también se puede usar si la leucemia se ha diseminado al cerebro, la médula espinal o la piel. Para aquellos que tienen LLA positiva para el cromosoma Filadelfia, también se puede usar la terapia dirigida asparaginasa.

Desafortunadamente, los medicamentos de quimioterapia no penetran bien en el cerebro y la médula espinal debido a la presencia de la barrera hematoencefálica , una red estrecha de capilares que limita la capacidad de las toxinas (como la quimioterapia) para ingresar al cerebro. Por esta razón, muchas personas reciben tratamiento preventivo para evitar que las células leucémicas se queden en el sistema nervioso central.

Leucemia mielógena aguda (LMA)

De manera similar al tratamiento de la LLA, el tratamiento para la leucemia mielógena aguda (LMA) generalmente comienza con la quimioterapia de inducción. Después de lograr la remisión, se puede administrar más quimioterapia o, para las personas con alto riesgo de recaída, el trasplante de células madre. Entre los tratamientos para la leucemia, los de la AML tienden a ser los más intensos y suprimen el sistema inmunológico en la mayor medida posible. Las personas mayores de 60 años pueden ser tratadas con quimioterapia menos intensa o cuidados paliativos, dependiendo del subtipo de leucemia y la salud general.

La leucemia promielocítica aguda (APL) se trata con medicamentos adicionales y tiene un pronóstico muy bueno.

Leucemia linfocítica crónica

En las primeras etapas de la leucemia linfocítica crónica , un período de ausencia de tratamiento referido a una espera vigilante suele ser la mejor “opción de tratamiento”. Esta es a menudo la mejor opción, incluso si el recuento de glóbulos blancos es muy alto. Si se desarrollan ciertos síntomas, hallazgos físicos o cambios en los análisis de sangre, el tratamiento a menudo se inicia con una combinación de quimioterapia y un anticuerpo monoclonal.

Leucemia mielógena crónica

Con la leucemia mielógena crónica (CML), los inhibidores de la tirosinasa quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), un tipo de terapia dirigida, han revolucionado el tratamiento de la enfermedad y han resultado en una mejora dramática en la supervivencia en las últimas dos décadas. Estos medicamentos se dirigen a la proteína BCR-ABL que hace que las células cancerosas crezcan. Para aquellos que desarrollan resistencia a dos o más de estos medicamentos, se aprobó un medicamento de quimioterapia más reciente en 2012. El interferón pegilado (un tipo de inmunoterapia) se puede usar para aquellos que no toleran los TKI.

En el pasado, el trasplante de células madre hematopoyéticas era el tratamiento de elección para la CML, pero ahora se usa con menos frecuencia y principalmente en personas más jóvenes con la enfermedad.

Espera vigilante

La mayoría de las leucemias se tratan de manera agresiva cuando se diagnostican, con la excepción de la CLL. Muchas personas con este tipo de leucemia no requieren tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad, y un período de espera vigilante o vigilancia activa se considera una opción de tratamiento estándar viable.

La espera vigilante no significa lo mismo que el tratamiento anterior y no reduce la supervivencia cuando se usa apropiadamente. En su lugar, los recuentos sanguíneos se realizan cada pocos meses y el tratamiento se inicia si los síntomas constitucionales (fiebre, sudores nocturnos, fatiga, pérdida de peso superior al 10 por ciento de la masa corporal), fatiga progresiva, insuficiencia progresiva de la médula ósea (con un bajo nivel de glóbulos rojos). o recuento de plaquetas), aparecen ganglios linfáticos dolorosamente agrandados, un hígado y / o bazo significativamente agrandados, o un recuento muy alto de glóbulos blancos.

Quimioterapia

La quimioterapia es el pilar del tratamiento para las leucemias agudas y, a menudo, se combina con un anticuerpo monoclonal para la CLL. También se puede usar para la CML que se ha vuelto resistente a la terapia dirigida.

La quimioterapia funciona al eliminar las células que se dividen rápidamente, como las células cancerosas, pero también puede afectar a las células normales que se dividen rápidamente, como las que se encuentran en los folículos pilosos. La mayoría de las veces se administra como quimioterapia de combinación (dos o más medicamentos), con diferentes medicamentos que funcionan en diferentes lugares del ciclo celular.

Los medicamentos de quimioterapia elegidos y la forma en que se usan difieren según el tipo de leucemia que se esté tratando.

Quimioterapia de inducción

La quimioterapia de inducción es a menudo la primera terapia que se usa cuando a una persona se le diagnostica leucemia aguda. El objetivo de este tratamiento es reducir el nivel de células de leucemia en la sangre a niveles indetectables. Esto no significa que el cáncer esté curado, sino solo que no se puede detectar cuando se observa una muestra de sangre.

El otro objetivo de la terapia de inducción es reducir el número de células cancerosas en la médula ósea para que pueda reanudarse la producción normal de los diferentes tipos de células sanguíneas. Desafortunadamente, se necesita más tratamiento después de la terapia de inducción para que el cáncer no se repita.

Con la AML, una terapia de inducción común se llama protocolo 3 + 7. Esto incluye tres días de antraciclina, ya sea Idamicina (idarubicina) o Cerubidina (daunorubicina), junto con siete días de una infusión continua de Cytosar U o Depocyt (citarabina). Estos medicamentos a menudo se administran a través de un catéter venoso central en el hospital (las personas suelen ser hospitalizadas durante las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento). Para las personas más jóvenes, la mayoría logrará la remisión.

Medicamentos de quimioterapia

Con la ALL, la quimioterapia generalmente incluye una combinación de cuatro medicamentos:

  • Una antraciclina, generalmente cerubidina (daunorubicina) o adriamicina (doxorubicina)
  • Oncovin (vincristina)
  • Prednisona (un corticosteroide)
  • Una asparaginasa: Elspar o L-Asnase (asparaginase) o Pegaspargase (Asparaginase Peg)

Las personas con LLA positiva al cromosoma Filadelfia y las personas mayores de 60 años también pueden tratarse con un inhibidor de la tirosina quinasa, como Sprycel (dasatinib). Una vez que se logra la remisión, se usa un tratamiento preventivo para el sistema nervioso central para evitar que las células leucémicas permanezcan en el cerebro y la médula espinal.

Con la leucemia promielocítica aguda (APL), la terapia de inducción también incluye el medicamento ATRA (ácido todo-trans-retinoico), algunas veces combinado con Trisenox o ATO (trióxido de arsénico).

Si bien la terapia de inducción a menudo logra una remisión completa, se necesita más terapia para que la leucemia no se repita.

Consolidación e Intensificación de la Quimioterapia.

Con las leucemias agudas, las opciones después de la quimioterapia de inducción y la remisión incluyen quimioterapia adicional (quimioterapia de consolidación) o quimioterapia de dosis alta más trasplante de células madre. Con la AML, el tratamiento más común es de tres a cinco ciclos de quimioterapia adicional, aunque, para las personas con enfermedad de alto riesgo, a menudo se recomienda un trasplante de células madre. Con la ALL, a la quimioterapia de consolidación generalmente le sigue la quimioterapia de mantenimiento, pero algunas personas también pueden recomendar un trasplante de células madre.

Quimioterapia de mantenimiento (para TODOS)

Con la ALL, la quimioterapia adicional después de la inducción y la consolidación a menudo es necesaria para reducir el riesgo de recaída y mejorar la supervivencia a largo plazo. Los medicamentos que se usan a menudo incluyen metotrexato o 6-MP (6-mercaptopurina).

Quimioterapia para la CLL

Cuando se presentan síntomas en la CLL, generalmente se recomienda una combinación del medicamento de quimioterapia Fludara (fludarabina) con o sin Cytoxan (ciclofosfamida) junto con un anticuerpo monoclonal como Rituxan (rituximab). Como alternativa, el medicamento de quimioterapia Treanda o Bendeka (bendamustina) se puede usar con un anticuerpo monoclonal. 

Quimioterapia para la CML

El pilar del tratamiento para la CML son los anticuerpos monoclonales, pero en ocasiones se recomienda la quimioterapia. Se pueden usar medicamentos como Hydrea (hidroxiurea), Ara-C (citarabina), Cytoxan (ciclofosfamida), Oncovin (vincristina) o Myleran (busulfan) para disminuir un recuento de glóbulos blancos muy alto o bazo agrandado.

En 2012, se aprobó una nueva droga de quimioterapia, Synribo (omacetaxina), para la CML que ha progresado a la fase acelerada y se ha vuelto resistente a dos o más inhibidores de la tirosina quinasa o tiene la mutación T3151.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes de la quimioterapia pueden variar con los diferentes medicamentos utilizados, pero pueden incluir:

  • Daño tisular: las antraciclinas son vesicantes y pueden causar daño tisular si se filtran en los tejidos que rodean el lugar de la infusión.
  • Supresión de la médula ósea: el daño a las células que se dividen rápidamente en la médula ósea a menudo produce niveles bajos de glóbulos rojos ( anemia inducida por quimioterapia ), glóbulos blancos como neutrófilos ( neutropenia inducida por quimioterapia ) y plaquetas ( trombocitopenia inducida por quimioterapia ) . Debido a un bajo recuento de glóbulos blancos, tomar precauciones para reducir el riesgo de infecciones es extremadamente importante.
  • Caída del cabello: la pérdida del cabello es común , no solo lo que está en la parte superior de la cabeza, sino las cejas, las pestañas y el vello púbico.
  • Náuseas y vómitos: si bien es un efecto secundario temido, los medicamentos para tratar y prevenir los vómitos asociados con la quimioterapia han reducido esto significativamente.
  • Llagas en la boca: las llagas en la boca  son comunes, aunque los cambios en la dieta, así como los enjuagues bucales, pueden mejorar la comodidad. También pueden ocurrir cambios en el gusto.
  • Orina roja: los medicamentos antraciclina fueron acuñados como “diablos rojos” por este efecto secundario común. La orina puede ser de color rojo brillante a naranja en apariencia, comenzando poco después de la infusión y durando aproximadamente un día después de que esté completa. Aunque quizás sorprendente, no es peligroso.
  • Neuropatía periférica: pueden ocurrir entumecimiento, hormigueo y dolor en una distribución de “medias y guantes” (tanto en los pies como en las manos), especialmente con medicamentos como Oncovin.
  • Síndrome de lisis tumoral: la rápida descomposición de las células leucémicas puede ocasionar una afección conocida como síndrome de lisis tumoral. Los hallazgos incluyen niveles altos de potasio, ácido úrico, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y niveles de fosfato en la sangre. El síndrome de lisis tumoral es menos problemático que en el pasado y se trata con líquidos y medicamentos intravenosos para reducir el nivel de ácido úrico.
  • Diarrea

Dado que muchas personas que desarrollan leucemia son jóvenes y se espera que sobrevivan al tratamiento, los efectos tardíos del tratamiento que pueden ocurrir años o décadas después del tratamiento son motivo de especial preocupación.

Los posibles efectos secundarios a largo plazo de la quimioterapiapueden incluir un mayor riesgo de enfermedad cardíaca, cánceres secundarios e infertilidad, entre otros.

Terapia dirigida

Las terapias dirigidas son medicamentos que funcionan dirigiéndose específicamente a las células cancerosas o vías involucradas en el crecimiento y la división de las células cancerosas. A diferencia de los medicamentos de quimioterapia, que pueden afectar tanto a las células cancerosas como a las células normales en el cuerpo, las terapias dirigidas se centran en los mecanismos que apoyan el crecimiento de un cáncer específicamente. Por esta razón, pueden tener menos efectos secundarios que la quimioterapia (pero no siempre).

A diferencia de los medicamentos de quimioterapia que son citotóxicos (causan la muerte de las células), las terapias dirigidas controlan el crecimiento del cáncer pero no destruyen las células cancerosas. Si bien pueden mantener un cáncer bajo control durante años o incluso décadas, como suele ser el caso de la CML, no son una cura para el cáncer.

Además de las terapias dirigidas que se mencionan a continuación, existen varios medicamentos que se pueden usar para la leucemia con recaída o las leucemias que albergan mutaciones genéticas específicas.

Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) para la CML

Los inhibidores de la tirosina (TKI, por sus siglas en inglés) son medicamentos que atacan a las enzimas llamadas tirosina quinasas para interrumpir el crecimiento de las células cancerosas.

Con CML, los TKI han revolucionado el tratamiento y han mejorado enormemente la supervivencia en las últimas dos décadas. El uso continuado de los medicamentos a menudo puede resultar en la remisión a largo plazo y la supervivencia con CML. Los medicamentos actualmente disponibles incluyen:

  • Gleevec (imatinib)
  • Bosullif (bosutinib)
  • Sprycel (dasatinib)
  • Tasigna (nilotinib)
  • Iclusig (ponatinib)

Inhibidores de quinasa para todos

Con la ALL de alto riesgo, se pueden usar los TKIs Sprycel o Jakafi (ruxolitinib).

Inhibidores de quinasa para la CLL

Además de los anticuerpos monoclonales que son el pilar del tratamiento, los inhibidores de la quinasa se pueden usar para la CLL. Las drogas incluyen:

  • Imbruvica (ibrutinib): este medicamento que inhibe la tirosina quinasa de Bruton puede ser eficaz para la CLL difícil de tratar.
  • Zydelig (idelalisib): este medicamento bloquea una proteína (P13K) y se puede usar cuando otros tratamientos no funcionan.
  • Venclextra (venetoclax): este medicamento bloquea una proteína (BCL-2) y se puede usar en la segunda línea para tratar la CLL.

Anticuerpos monoclonicos

Los anticuerpos monoclonales son similares a los anticuerpos con los que muchas personas están familiarizadas que atacan los virus y las bacterias, pero en su lugar son artificiales y están diseñadas para atacar las células cancerosas.

Para la CLL, los anticuerpos monoclonales son un pilar del tratamiento, a menudo combinados con quimioterapia. Estos medicamentos se dirigen a una proteína (CD20) que se encuentra en la superficie de las células B. Las drogas actualmente aprobadas incluyen:

  • Rituxan (rituximab)
  • Gazyva (obinutuzumab)
  • Arzerra (ofatumumab)

Estos medicamentos pueden ser muy efectivos, aunque no funcionan tan bien para las personas con una mutación o eliminación en el cromosoma 17.

Para la LLA de células B refractarias, se pueden usar los anticuerpos monoclonales Blincyto (blinatumomab) o Besponsa (inotuzumab).

Inhibidores del Proteasoma

Para la LLA refractaria en niños, se puede usar el inhibidor de proteasoma Velcade (bortezomib).

Inmunoterapia

Existe una amplia gama de tratamientos que se incluyen en la categoría general de inmunoterapia . Estos medicamentos funcionan utilizando el sistema inmunológico o los principios del sistema inmunitario para combatir el cáncer.

Terapia de células T CAR

La terapia de células T CAR (terapia de células T con receptor de antígeno quimérico) o terapia génica utiliza las propias células que combaten el cáncer (células T) de una persona. En este procedimiento, las células T se extraen del cuerpo y se modifican para apuntar a una proteína en la superficie de las células de la leucemia. Luego se les permite multiplicarse antes de ser inyectados nuevamente en el cuerpo, donde a menudo eliminan las células leucémicas en unas pocas semanas.

En 2017, el medicamento Kymriah (tisagenlecleucel) recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de los EE. UU. Para niños y adultos jóvenes con LLA de células B u otros tipos de LLA recurrentes.

Interferón

Los interferones son sustancias producidas por el cuerpo humano que funcionan para controlar el crecimiento y la división de las células cancerosas, entre otras funciones inmunitarias. En contraste con la terapia de células T CAR, que está diseñada para atacar marcadores particulares en células de leucemia, los interferones no son específicos y se han utilizado en muchos entornos, desde el cáncer hasta las infecciones crónicas. El interferón alfa, un interferón hecho por el hombre, fue usado comúnmente para la CML, pero ahora se usa con más frecuencia para las personas con CML que son intolerantes a otros tratamientos. Puede administrarse mediante inyección (por vía subcutánea o intramuscular) o por vía intravenosa, y se administra durante un largo período de tiempo.

Trasplantes de médula ósea / células madre

Los trasplantes de células hematopoyéticas, o trasplantes de médula ósea y de células madre , funcionan al reemplazar las células hematopoyéticas en la médula ósea que se desarrollan en los diferentes tipos de células sanguíneas. En estos trasplantes, las células de la médula ósea de una persona se destruyen. Luego se reemplazan con células donadas que reabastecen la médula ósea y eventualmente producen glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas saludables.

Los tipos

Mientras que los trasplantes de médula ósea (células extraídas de la médula ósea e inyectadas) fueron una vez más comunes, los trasplantes de células madre de sangre periférica ahora lo son más. Las células madre se extraen de la sangre de un donante (en un procedimiento similar a la diálisis) y se recolectan. Los medicamentos se administran al donante antes de este procedimiento para aumentar el número de células madre en la sangre periférica.

Los tipos de trasplantes de células hematopoyéticas incluyen:

  • Trasplantes autólogos: trasplantes en los que se utilizan las células madre propias de una persona
  • Trasplantes alogénicos: trasplantes en los que las células madre derivan de un donante, como un hermano o un donante desconocido pero compatible.
  • Trasplantes de sangre del cordón umbilical.
  • Trasplante de células madre no ablativo : estos trasplantes son “mini-trasplantes” menos invasivos que no requieren la eliminación de la médula ósea antes del trasplante. Los mini-trasplantes funcionan mediante algo llamado “injerto contra malignidad” en el que las células del donante ayudan a combatir las células cancerosas, en lugar de reemplazar las células de la médula ósea.

Usos

Se puede usar un trasplante de células hematopoyéticas después de la quimioterapia de inducción con AML y ALL, especialmente para enfermedades de alto riesgo. El objetivo del tratamiento con leucemia aguda es la remisión a largo plazo y la supervivencia. Con la CLL, el trasplante de células madre se puede usar cuando otros tratamientos no controlan la enfermedad. Con la CML, los trasplantes de células madre alguna vez fueron el tratamiento de elección, pero ahora se usan con menos frecuencia.

Los trasplantes no ablativos se pueden usar para personas que no tolerarían la quimioterapia de dosis alta requerida para un trasplante de células madre tradicional (por ejemplo, personas mayores de 50 años). También pueden usarse cuando la leucemia recurre después de un trasplante de células madre previo.

Fases de los trasplantes de células madre

Los trasplantes de células madre tienen tres fases distintas:

  • Inducción: la fase de inducción es similar a la observada en la quimioterapia para las leucemias agudas mencionadas anteriormente y consiste en usar quimioterapia para reducir el recuento de glóbulos blancos y, si es posible, inducir una remisión.
  • Acondicionamiento: Durante esta fase, se utilizan altas dosis de quimioterapia y / o radioterapia para destruir la médula ósea. En esta fase, la quimioterapia se utiliza para esterilizar / eliminar esencialmente la médula ósea de modo que no queden células madre hematopoyéticas.
  • Trasplante: En la fase de trasplante, se administran las células madre donadas. Después del trasplante, generalmente toma de dos a seis semanas para que las células donadas crezcan en la médula ósea y produzcan células sanguíneas que funcionen, lo que se conoce como injerto .

Efectos secundarios y complicaciones

Los trasplantes de células madre son procedimientos importantes y, aunque a veces pueden lograr una cura, tienen una mortalidad significativa (principalmente debido a la ausencia de células que combaten las infecciones entre el acondicionamiento y el tiempo que tardan las células donadas en crecer en la médula, cuando las personas esencialmente no tienen glóbulos blancos para combatir infecciones). Algunas posibles complicaciones incluyen:

  • Inmunosupresión: como se señaló, un sistema inmunitario severamente suprimido es responsable de la tasa de mortalidad relativamente alta de este procedimiento.
  • Enfermedad de injerto contra huésped : la enfermedad de injerto contra huésped ocurre cuando las células donadas atacan las propias células de una persona y pueden ser agudas y crónicas.

Encontrar un donante de células madre

Para aquellos que estén considerando un trasplante de células madre, el oncólogo primero querrá revisar a sus hermanos para una posible coincidencia. Hay una serie de recursos disponibles sobre cómo encontrar un donante , si es necesario.

Medicina complementaria

Actualmente no hay tratamientos alternativos que sean efectivos para tratar con éxito la leucemia, aunque algunos  tratamientos integrales para el cáncer , como la meditación, la oración, el yoga y el masaje, pueden ayudar a las personas a enfrentar los síntomas de la leucemia y sus tratamientos.

Si bien a menudo pensamos que las vitaminas, los minerales y los suplementos dietéticos son relativamente inofensivos, es importante tener en cuenta que algunas vitaminas pueden interferir con los tratamientos contra el cáncer . Esto es más fácil de entender si piensa en cómo funcionan los tratamientos contra el cáncer. La quimioterapia, por ejemplo, funciona creando estrés oxidativo y dañando el ADN en las células. Si bien tomar preparaciones antioxidantes puede ser una práctica dietética saludable para una persona sin cáncer, existe el riesgo de que el uso de estas mismas preparaciones ayude a “proteger” a las células cancerosas de los tratamientos diseñados para eliminarlas.

Si bien ha habido algunas investigaciones que sugieren que la vitamina C puede ser útil cuando se combina con una clase de medicamentos llamados inhibidores de la PARP (que actualmente no están aprobados para la leucemia), también se han realizado estudios que sugieren que la suplementación con vitamina C hace que la quimioterapia sea menos efectiva con la leucemia. .

La incertidumbre general en esta área es un buen recordatorio para hablar con su oncólogo acerca de cualquier vitamina, suplemento dietético o medicamentos de venta libre que considere tomar.

Ensayos clínicos

Hay muchos ensayos clínicos diferentes  en progreso que buscan formas más efectivas para tratar la leucemia o métodos que tienen menos efectos secundarios. Con los tratamientos para el cáncer que mejoran rápidamente, el Instituto Nacional del Cáncer recomienda que las personas hablen con su oncólogo acerca de la opción de un ensayo clínico.

Algunos de los tratamientos que se están probando combinan las terapias mencionadas anteriormente, mientras que otros buscan formas únicas de tratar la leucemia, incluidos muchos medicamentos de próxima generación. La ciencia está cambiando rápidamente. Por ejemplo, el primer anticuerpo monoclonal solo se aprobó en 2002 y, desde entonces, los medicamentos de segunda y tercera generación están disponibles. Se están logrando avances similares con otros tipos de terapias dirigidas e inmunoterapia.