Terapia inmunológica para el cáncer de próstata

Nuestros sistemas inmunológicos son verdaderas maravillas: mantienen a nuestras abundantes bacterias intestinales bajo control; luchan contra una avalancha de virus invasores, y erradican con éxito la mayoría de los cánceres al inicio mucho antes de que se conviertan en un problema. Los descubrimientos importantes en el campo de la inmunoterapia en los últimos 20 años han llevado a nuevos desarrollos significativos en terapias que mejoran aún más la función del sistema inmunológico.

Evolución de la inmunoterapia

Antes de revisar las opciones de inmunoterapia para el cáncer de próstata , tenga en cuenta que ha habido muchos inicios falsos y declaraciones prematuras de victoria en el camino hacia una inmunoterapia efectiva. Por ejemplo, la FDA aprobó la interleucina 2 para el melanoma hace 20 años. A pesar de una tasa de respuesta del 10 por ciento y efectos tóxicos graves, la interleucina 2 dio un atisbo de esperanza en un momento en que el melanoma metastásico era totalmente inútil e intratable. La droga fue un estímulo pequeño pero esperanzador para una terapia futura, más efectiva.

Ahora estamos escuchando de cambios dramáticos en el campo del tratamiento del melanoma. Por ejemplo, recientemente los medios de comunicación nos dijeron que nos preparáramos para el fin del presidente Jimmy Carter: su melanoma se había diseminado en el cerebro. Entonces, un aparente milagro, un nuevo medicamento de inmunoterapia, lo había dejado libre de cáncer. ¿Noticias falsas? De ningún modo. La inmunoterapia moderna puede convertir los casos desesperados en remisiones.

¿Cómo se ha producido el progreso radical? Ha habido una tremenda profundización en nuestra comprensión del funcionamiento interno del sistema inmunológico. En términos simples, ahora sabemos que el sistema inmunológico consta de tres componentes principales:

  1. Las células reguladoras, llamadas TRegs, evitan que la actividad excesiva del sistema inmunitario se salga de control.
  2. Las células Killer-T atacan a las células cancerosas y las matan.
  3. Las células dendríticas funcionan como células detectoras, detectan y localizan el cáncer y luego dirigen el sistema inmunológico para que sepa qué células destruir. Las células dendríticas, después de que detectan el cáncer, guían a las células asesinas para que “se acerquen” y atacan el cáncer.

Provenge para el cáncer de próstata

El cáncer de próstata fue un participante relativamente temprano en la fiesta inmunológica cuando Provenge fue aprobada por la FDA en 2010. La aprobación de la FDA se basó en los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que indicó que Provenge mejoró la esperanza de vida Los hombres con cáncer de próstata avanzado en un 22,5 por ciento.

Provenge funciona mediante un método innovador que mejora la actividad de las células dendríticas. Como se señaló anteriormente, las células dendríticas son los “sabuesos” del sistema inmunológico, capaces de detectar y localizar células cancerosas. El proceso de Provenge se basa en la extracción de sangre con leucoféresis para eliminar las células dendríticas. Estas células luego se procesan en el laboratorio, lo que les permite reconocer la fosfatasa ácida prostática (PAP), una característica molecular común ubicada en la superficie de las células de cáncer de próstata. Una vez activadas, las células dendríticas se vuelven a infundir en la sangre del paciente donde estimulan las células T asesinas para identificar y atacar mejor a las células cancerosas, ya que se han habilitado para identificar la característica de la superficie PAP y usarla como un objetivo.

Provenge podría considerarse lo último en terapia personalizada contra el cáncer porque las células dendríticas se filtran de la sangre de cada paciente, se realzan en el laboratorio para atacar a las células de cáncer de próstata y luego se reinfunden en ese mismo paciente. Tan emocionante como suena esta tecnología, puede ser sorprendente escuchar que los médicos y los pacientes se han animado poco a poco a la idea de utilizar Provenge. Esta actitud letárgica hacia la adopción de Provenge fue inesperada cuando Provenge apareció por primera vez en el mercado, dada la popularidad de muchas terapias alternativas que mejoran el sistema inmunológico como Graviola, hongos shiitake, pau de arco y té Essiac. ¿Por qué debería haber alguna duda en utilizar un FDA aprobado para el tipo de terapia inmunológica?

Criticas

Los críticos señalaron que Provenge es costoso y que el receptor promedio solo vive tres o cuatro meses adicionales. Sin embargo, en el mundo real de la terapia del cáncer (no en el mundo de los ensayos clínicos), esta es una suposición errónea. Los hombres que participan en ensayos clínicos no son representativos de pacientes típicos con cáncer de próstata que reciben terapias aprobadas por la FDA. En general, los hombres sometidos a ensayos clínicos tienen la enfermedad mucho más avanzada. Esto se debe a que los pacientes demoran el ingreso en un ensayo clínico hasta después de que fracasan los tratamientos estándar.

Por lo tanto, la supervivencia de los hombres en un ensayo clínico tiende a ser relativamente corta, independientemente del tipo de tratamiento que se administre. Sin embargo, cualquier medicamento que demuestre prolongar la supervivencia en estas circunstancias desfavorables debe ser consecuente. Es por eso que los medicamentos que muestran una prolongación de la supervivencia reciben la aprobación de la FDA. El punto es que la medicación mostrará mejores resultados cuando se use para tratar a los hombres en una etapa más temprana.

Tratamiento en diferentes etapas

La premisa de que Provenge tiene un mayor impacto cuando se usa para tratar el cáncer de próstata en una etapa más temprana se investigó mediante un nuevo análisis de los datos originales que llevaron a la aprobación inicial de Provenge por parte de la FDA. El nuevo análisis mostró que los hombres con la enfermedad en etapa temprana sí tenían un grado mucho mayor de prolongación de la supervivencia. De hecho, la duración de la prolongación de la supervivencia aumentó progresivamente cuando Provenge se inició antes.

En este reanálisis, se evaluaron cuatro grupos de hombres, categorizados por sus diferentes niveles de PSA al inicio del tratamiento con Provenge: hombres con niveles de PSA inferiores a 22, hombres con PSA entre 22 y 50, hombres con PSA entre 50 y 134, y hombres con PSA superior a 134.

La siguiente tabla resume la supervivencia de los hombres tratados con Provenge, en comparación con los hombres tratados con placebo, subdivididos por el nivel de PSA al inicio de Provenge. La diferencia de supervivencia neta (en meses) entre el Provenge y el placebo se indica en último lugar.

Nivel de PSA ≤22 22–50 50-134 > 134
Numero de pacientes 128 128 128 128
Pro Venge 41.3 27.1 20.4 18.4
Pla Cebo 28.3 20.1 15.0 15.6
Diferencia de supervivencia 13.0 7.1 5.4 2.8

Pacientes agrupados por PSA agrupados al inicio de Provenge (supervivencia en meses)


Como se ilustra en la tabla, existió una ventaja de supervivencia para todos los grupos tratados con Provenge en comparación con los hombres tratados con placebo. Sin embargo, la mejoría en la supervivencia fue mayor en los hombres que comenzaron Provenge cuando el PSA fue más bajo. Los hombres que iniciaron Provenge cuando su PSA era menor de 22 años vivieron 13 meses más que los hombres en una etapa similar que fueron tratados con placebo. Los hombres en estadios muy avanzados, con niveles de PSA superiores a 134, solo vivieron unos meses más que los hombres que recibieron placebo.

Solicitud

Los detractores cuestionan la eficacia de Provenge por otra razón. La mayoría de los tipos de terapia de próstata efectiva, como la terapia hormonal y la quimioterapia, inducen una disminución en los niveles de PSA. Pero con Provenge, este no suele ser el caso. La gente se pregunta, por lo tanto, ¿cómo puede Provenge prolongar la supervivencia?

Olvidan que la efectividad de las terapias estándar para el cáncer de próstata, como la quimioterapia y el bloqueo hormonal, solo se sostiene mediante la aplicación continua. Una vez que se detiene el tratamiento, los efectos anticancerosos cesan y el cáncer continúa creciendo.

El sistema inmunológico, por otro lado, una vez activado, tiene un efecto continuo y persistente. Por lo tanto, incluso si Provenge solo causa un retraso mínimo en la progresión de la enfermedad, ya que el efecto es continuo, hay un efecto acumulativo durante el resto de la vida del paciente. Y cuanto más tiempo vive un hombre, mayor es la magnitud del beneficio.

Seguimiento de las metástasis del cáncer

Según los datos presentados en la tabla anterior, uno concluye lógicamente que Provenge debe iniciarse de inmediato en cualquier hombre que haya sido diagnosticado con cáncer de próstata clínicamente significativo . Desafortunadamente, las compañías de seguros solo cubren el tratamiento Provenge después de que los hombres desarrollan resistencia a las hormonas (Lupron) y metástasis del cáncer. Dado que en la mayoría de los casos la resistencia a las hormonas ocurre antes de las metástasis, los hombres con cáncer de próstata recidivante que están controlando su PSA con Lupron deben estar atentos a cualquier aumento en el PSA. La resistencia a las hormonas se define como un aumento en el PSA mientras se toma Lupron o cualquier medicamento similar a Lupron.

En la primera indicación de que el PSA está comenzando a aumentar, los hombres deben comenzar una búsqueda vigorosa de metástasis. Actualmente, las exploraciones PET son la mejor manera de encontrar metástasis, mientras que el PSA todavía se encuentra en un rango relativamente bajo, por ejemplo, en dos. Hay una variedad de diferentes tipos de tomografías PET que se deben considerar: exploraciones óseas F18, Axumin, acetato C11, colina C11 o un PSMA con galio68. Si estas exploraciones no detectan inicialmente la enfermedad metastásica, deben repetirse al menos cada seis meses hasta que se localice la enfermedad metastásica, después de lo cual Provenge debe iniciarse de inmediato.

Otro tipo de inmunoterapia

En los últimos 30 años, muchos intentos de aprovechar el sistema inmunológico han fracasado. Estamos empezando a aprender que estas fallas se deben a la actividad excesiva del componente regulador del sistema inmunitario. Cada vez que el cuerpo genera una nueva actividad inmune, la actividad en sí misma estimula la autorregulación para sofocar la respuesta inmune creciente. Esto es para prevenir el desarrollo de enfermedades inmunitarias destructivas como el lupus, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.

Ahora los investigadores han aprendido que las células cancerosas explotan este componente regulador del sistema inmunológico mediante la fabricación de hormonas inmunosupresoras. Estas hormonas reducen el sueño del sistema inmunológico, lo que permite que las células cancerosas proliferen al mantener a raya a las células T asesinas. Las células reguladoras, las células Treg, en cierto sentido están “secuestradas” y se usan como un escudo para disminuir la actividad anticancerígena de nuestro sistema inmunológico. Esta incapacidad del sistema inmunitario para atacar el cáncer no se debe a la debilidad inmunitaria; más bien, es una supresión inmune por el aumento de la actividad reguladora instigada por las células cancerosas. Con esta nueva comprensión, se han diseñado agentes farmacéuticos específicos para compensar este problema.

Yervoy es un medicamento de este tipo, aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma. Yervoy funciona mediante el bloqueo de CTLA-4, un “interruptor” regulatorio en la superficie de las células Treg. Cuando este interruptor está “activado”, la actividad reguladora aumenta y el sistema inmunológico se suprime. Cuando Yervoy desactiva CTLA-4, se suprime la acción inhibitoria de las células Treg y el efecto neto aumenta la actividad del sistema inmunitario.

La investigación inicial que evalúa a Yervoy en hombres con cáncer de próstata es prometedora, especialmente cuando se combina con radiación (ver más abajo). Sin embargo, estudios más recientes sugieren que otro medicamento bloqueador regulatorio llamado Keytruda podría funcionar mejor.

Keytruda bloquea otro interruptor regulatorio llamado PD-1. Los estudios preliminares en pacientes que viven con cáncer de próstata sugieren que Keytruda puede inducir un efecto anticancerígeno mayor que el de Yervoy y causar menos efectos secundarios al inicio. Si se confirman estos hallazgos preliminares con Keytruda, la terapia de combinación con Keytruda plus Provenge podría ser una buena manera de mejorar aún más la actividad anticancerígena del sistema inmunológico.

El efecto abscopal

La radiación, dirigida a un tumor metastásico detectado mediante una exploración, es otra forma potencial de estimular el sistema inmunológico a través de un proceso llamado efecto Abscopal. Cuando un rayo de radiación daña las células tumorales, las células de nuestro sistema inmunológico se aproximan al tumor agonizante y eliminan los restos celulares sobrantes. El efecto Abscopal consiste, por lo tanto, en que las células inmunitarias identifiquen primero las moléculas específicas del tumor en las células tumorales moribundas y luego las células cancerosas en otras partes del cuerpo utilizando esas mismas moléculas específicas del tumor como dianas.

Hay varios aspectos atractivos de la inmunoterapia inducida por radiación: 

  1. Cuando se administra de forma selectiva y hábil, esencialmente no hay efectos secundarios. 
  2. El tratamiento está cubierto por todas las formas de seguro.
  3. La radiación suele ser lo suficientemente potente como para eliminar el tumor al que se dirige.
  4. Es fácil combinar la radiación puntual con Provenge, Keytruda o ambos.