Inmunoterapia 101: qué es y cómo funciona

Si te sientes confundido acerca de cómo funciona exactamente la inmunoterapia para tratar el cáncer, hay una buena razón. La inmunoterapia no es solo un tipo de tratamiento; más bien, existen varios tipos de tratamientos que varían ampliamente en esta partida. Lo común es que estos tratamientos utilizan el sistema inmunitario o los principios de la respuesta inmunitaria para combatir el cáncer. En otras palabras, estos tratamientos, conocidos como terapia biológica, se usan para alterar el sistema inmunológico del cuerpo o usar sustancias producidas por el sistema inmunitario para combatir el cáncer.

¿Por qué es tan emocionante la inmunoterapia?

Si ha leído un periódico recientemente, probablemente haya visto titulares con mensajes dramáticos como “la cura está cerca” al describir la inmunoterapia. ¿Es esto algo para entusiasmarse, o es simplemente más exageración de los medios?

Si bien apenas estamos empezando a aprender sobre estos tratamientos, y ciertamente no funcionan para todos los tipos de cáncer, el campo de la inmunoterapia es realmente algo emocionante. De hecho, la inmunoterapia fue nombrada como el mejor avance clínico del año en el año 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica. Para quienes viven con cáncer, este campo, junto con los avances en tratamientos como las terapias dirigidas, son razones para tener un sentido de esperanza, no solo para el futuro, sino también para el presente.

A diferencia de muchos avances en oncología que se basan en tratamientos anteriores, la inmunoterapia es principalmente una forma completamente nueva de tratar el cáncer (los moduladores inmunitarios no específicos, como el interferón, han existido desde hace algunas décadas). Comparado con muchos otros tratamientos:

  • Algunos de estos tratamientos pueden funcionar en todos los tipos de cáncer (en otras palabras, un medicamento podría funcionar para, por ejemplo, el melanoma y el cáncer de pulmón). 
  • Algunos de estos tratamientos pueden funcionar para los cánceres más avanzados y más difíciles de tratar (por ejemplo, pueden ser efectivos para cánceres como  el cáncer de pulmón en etapa avanzada  o el cáncer de páncreas).
  • En algunos casos, los resultados son duraderos: lo que los oncólogos denominan “respuesta duradera”. La mayoría de los tratamientos para el cáncer de tumores sólidos, como la quimioterapia y los medicamentos dirigidos a cambios genéticos específicos en las células cancerosas, son limitados; Las células cancerosas eventualmente se vuelven resistentes al tratamiento. Si bien nadie se atreve a susurrar la palabra “cura” todavía, existe la esperanza de que, de todos modos, para una minoría de personas con algunos tipos de cáncer, estos medicamentos pueden ofrecer la oportunidad de controlar su cáncer a largo plazo. 

Historia de la inmunoterapia

El concepto de inmunoterapia en realidad ha existido durante mucho tiempo. Hace un siglo, un médico conocido como William Coley observó que algunos pacientes, cuando estaban infectados con una bacteria, parecían combatir sus cánceres. A otro médico llamado Steven Rosenberg se le atribuye haber hecho preguntas sobre un fenómeno diferente con el cáncer. En raras ocasiones, el cáncer puede desaparecer sin ningún tratamiento. Esta  remisión o regresión espontánea del cáncer  se ha documentado, aunque es muy poco frecuente. La teoría del Dr. Rosenberg era que el sistema inmunológico de su paciente había atacado y eliminado el cáncer. 

Teoría detrás de la inmunoterapia

La teoría detrás de la inmunoterapia es que nuestros sistemas inmunológicos ya saben cómo combatir el cáncer. Al igual que nuestros cuerpos son capaces de identificar, etiquetar y montar una respuesta inmunitaria contra las bacterias y virus que invaden nuestros cuerpos, las células cancerosas también pueden ser marcadas como anormales y eliminadas por el sistema inmunológico.

Entonces, ¿por qué nuestros sistemas inmunitarios no combaten todos los cánceres?

Aprender sobre el mecanismo de los medicamentos de inmunoterapia plantea la pregunta: “Si nuestro sistema inmunológico sabe cómo combatir el cáncer, ¿por qué no lo hacen? ¿toda la vida?”

En primer lugar, nuestro sistema inmunológico funciona tremendamente bien en el proceso de limpiar las células dañadas que eventualmente podrían convertirse en células cancerosas. Tenemos varios genes integrados en nuestro ADN, conocidos como genes supresores de tumores , que proporcionan el plan para las proteínas que reparan y eliminan el cuerpo de las células dañadas. Quizás una mejor pregunta podría ser: “¿por qué no todos desarrollamos cáncer con más frecuencia?”

Nadie sabe exactamente por qué algunas células cancerosas escapan a la detección y destrucción por parte del sistema inmunológico. Parte de la razón, se piensa, es que las células cancerosas pueden ser más difíciles de detectar que las bacterias o los virus porque surgen de células que nuestro sistema inmunitario considera normales. Las células inmunitarias están diseñadas para categorizar lo que ven como “yo” o “no-yo”, y como las células cancerosas surgen de las células normales de nuestro cuerpo, pueden deslizarse como de costumbre. El gran volumen de células cancerosas también puede desempeñar un papel, ya que la cantidad de células cancerosas en un tumor supera la capacidad de la cantidad más pequeña de células inmunitarias. 

Pero la razón es probablemente más complicada que el reconocimiento o los números, o al menos, las células cancerosas son más complicadas. A menudo, las células cancerosas evaden el sistema inmunológico al “simular” que se parecen a las células normales. Algunas células cancerosas han descubierto formas de disfrazarse, ponerse una máscara si así lo desea. Al esconderse de esta manera pueden escapar de la detección. De hecho, un tipo de medicamento de inmunoterapia funciona al eliminar la máscara de las células tumorales.  

Como nota final, es importante tener en cuenta que el sistema inmunológico tiene un balance fino de controles y contrapesos. Por un lado es importante luchar contra los invasores extranjeros. Por otro lado, no queremos combatir las células en nuestros propios cuerpos y, de hecho, las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide están relacionadas con un “sistema inmunitario hiperactivo”.

Limitaciones de la inmunoterapia

A medida que siga leyendo, es importante reconocer algunas de las limitaciones de la inmunoterapia en esta etapa de desarrollo. Un oncólogo lo refirió de esta manera: la inmunoterapia es para el tratamiento del cáncer como lo fue el primer vuelo de Wright Brothers para la aviación. El campo de la inmunoterapia está en su infancia.

Sabemos que estos tratamientos no funcionan para todos, ni siquiera para la mayoría de las personas con la mayoría de los cánceres. Además, no tenemos una indicación clara de quién se beneficiará exactamente con estos medicamentos. La búsqueda de biomarcadores, u otras formas de responder a esta pregunta, es un área activa de investigación en este momento.

Una breve reseña del sistema inmunológico y el cáncer

Para comprender un poco cómo funcionan estos tratamientos individuales, puede ser útil revisar brevemente cómo funciona el sistema inmunológico para combatir el cáncer. Nuestro sistema inmunológico está formado por glóbulos blancos y tejidos del sistema linfático, como los ganglios linfáticos. Si bien hay muchos tipos diferentes de células y vías moleculares que resultan en la eliminación de las células cancerosas, las “grandes armas” en la lucha contra el cáncer son las células T (linfocitos T) y las células asesinas naturales . Esta guía completa para comprender el sistema inmunológico proporciona una discusión en profundidad de los conceptos básicos de la respuesta inmunitaria.

¿Cómo el sistema inmunológico combate el cáncer?

Para combatir las células cancerosas, hay muchas funciones que nuestro sistema inmunológico necesita realizar. Simplísticamente, estos incluyen:

  • Vigilancia:  el sistema inmunológico primero debe encontrar e identificar las células cancerosas. Nuestras células inmunitarias necesitan revisar todas las células en su medio y ser capaces de reconocer las células cancerosas como no propias. Una analogía sería un trabajador forestal caminando por el bosque en busca de árboles enfermos.
  • Etiquetado: una  vez descubierto, nuestro sistema inmunológico debe marcar o etiquetar las células cancerosas para su destrucción. Siguiendo la analogía, el trabajador forestal tendría que etiquetar o etiquetar los árboles enfermos con pintura en aerosol de color naranja.
  • Señalización: una  vez que las células cancerosas están marcadas, nuestras células inmunitarias necesitan hacer sonar una alarma, atrayendo a las células inmunitarias que combaten el cáncer a la región donde se encuentra. Continuando con la analogía, el trabajador forestal tendría que regresar a su oficina y llamar, enviar un mensaje de texto y enviar un correo electrónico a un servicio de árboles para que venga y elimine los árboles enfermos.
  • Lucha: una  vez que las células cancerosas son reconocidas y marcadas, y las células inmunes responden a la alarma y migran al sitio, las células T citotóxicas y las células asesinas naturales atacan y eliminan las células cancerosas del cuerpo. Finalmente, en la analogía, los trabajadores del servicio de árboles cortarían y eliminarían los árboles enfermos.

Este artículo sobre  cómo funcionan las células T para combatir el cáncer describe el proceso por el cual ocurren estos pasos, y este artículo sobre  el ciclo de inmunidad contra el cáncer  proporciona diagramas de los pasos individuales.

¿Cómo se esconden las células cancerosas del sistema inmunológico?

También puede ser útil saber cómo las células cancerosas a menudo logran evadir la detección o el ataque de nuestro sistema inmunológico. Las células cancerosas pueden esconderse por:

  • Disminuyendo la expresión de antígenos en la superficie de las células. Esto sería análogo a los árboles que eliminan los signos de su enfermedad de sus ramas u hojas.
  • Expresar sustancias en la superficie de la célula que inactivan el sistema inmunológico. Las células cancerosas pueden producir moléculas que deprimen la respuesta inmune. En analogía, los árboles harían algo para ahuyentar a los trabajadores forestales y al servicio de árboles.
  • Las células cancerosas también pueden hacer que las células cercanas no cancerosas secreten sustancias que reducen la eficacia del sistema inmunológico. Este enfoque se conoce como alteración del microambiente, el área que rodea a las células cancerosas. Al estirar un poco la analogía, los árboles enfermos reclutarían helechos y lilas para que se unieran para ayudar a mantener alejados a los trabajadores forestales.

Si está confundido acerca de algunas de las diferencias entre las células cancerosas y lo que hace que las células cancerosas sean únicas, los siguientes artículos explican  qué hace que una célula sea una célula cancerosa y las  diferencias entre las células cancerosas y las células normales .

Tipos y mecanismos de inmunoterapia

Es posible que haya escuchado que se describe la inmunoterapia como un tratamiento que “refuerza” el sistema inmunológico. Estos tratamientos son en realidad mucho más complejos que simplemente dar un impulso al sistema inmunológico. Echemos un vistazo a algunos de los mecanismos por los que funciona la inmunoterapia, así como a las categorías de tratamientos que se utilizan o se estudian hoy.

Mecanismos de inmunoterapia.

Algunos mecanismos por los cuales los medicamentos de inmunoterapia pueden tratar el cáncer incluyen:

  • Ayudar al sistema inmunológico a reconocer el cáncer.
  • Activación y amplificación de células inmunes. 
  • Interferir con la capacidad de una célula cancerosa para ocultarse (enmascaramiento)
  • Interferir con el microentorno de las células cancerosas al alterar las señales de las células cancerosas
  • Usando los principios de nuestro sistema inmunológico como plantilla para diseñar medicamentos contra el cáncer.

Tipos de inmunoterapia

Los métodos de inmunoterapia actualmente aprobados o que están siendo evaluados en ensayos clínicos incluyen:

  • Anticuerpos monoclonicos
  • Inhibidores del punto de control
  • Vacunas contra el cancer
  • Terapias de células adoptivas como la terapia de células T CAR
  • Virus oncolicos
  • Citocinas
  • Inmunoterapia adyuvante

Es importante tener en cuenta que existe una superposición significativa entre estas terapias. Por ejemplo, un medicamento utilizado como inhibidor de punto de control también puede ser un anticuerpo monoclonal.  

Anticuerpos Monoclonales (Anticuerpos Terapéuticos)

Los anticuerpos monoclonales  funcionan al hacer que las células cancerosas sean un objetivo y se han usado durante algún tiempo, especialmente para los cánceres como algunos tipos de linfoma.

Cuando nuestros sistemas inmunitarios entran en contacto con bacterias y virus, se envían mensajes que dan como resultado la formación de anticuerpos. Entonces, si el mismo invasor aparece de nuevo, el cuerpo está preparado. Las inmunizaciones como la vacuna contra la gripe funcionan demostrando al sistema inmunológico un virus de la gripe muerto (la vacuna) o un virus de la gripe inactivado (el aerosol nasal) para que pueda producir anticuerpos y estar preparado si un virus vivo de la gripe ingresa en su cuerpo.

Los anticuerpos terapéuticos o monoclonales funcionan de manera similar, pero en su lugar son anticuerpos “hechos por el hombre” diseñados para atacar a las células cancerosas en lugar de a los microorganismos. Los anticuerpos se adhieren a los antígenos (marcadores de proteínas) en la superficie de las células cancerosas, como si una llave encajara en una cerradura. Una vez que las células cancerosas están marcadas o etiquetadas, se alerta a otras células del sistema inmunológico para que destruyan la célula. Puede pensar que los anticuerpos monoclonales son similares a la pintura en aerosol de color naranja que puede ver en un árbol enfermo. La etiqueta es una señal de que se debe eliminar una celda (o un árbol). 

En su lugar, otro tipo de anticuerpo monoclonal puede unirse a un antígeno en una célula cancerosa para bloquear el acceso de una señal de crecimiento. En este caso, sería como poner una llave en una cerradura, de modo que otra clave, una señal de crecimiento, no pueda conectarse. Los medicamentos Erbitux (cetuximab) y Vectibix (panitumumab) funcionan combinando e inhibiendo el receptor de EFGR (un antígeno) en las células cancerosas. Dado que el receptor EGFR está así “bloqueado”, la señal de crecimiento no puede unirse y le dice a la célula cancerosa que se divida y crezca.

Un anticuerpo monoclonal ampliamente utilizado es el medicamento para el linfoma Rituxan (rituximab). Estos anticuerpos se unen a un antígeno llamado CD20, un marcador tumoral que se encuentra en la superficie de los linfocitos B cancerosos en algunos linfomas de células B.

Los anticuerpos monoclonales están actualmente aprobados para varios tipos de cáncer. Ejemplos incluyen:

  • Avastin (bevacizumab)
  • Herceptin (trastuzumab)
  • Rituxan (rituximab)
  • Vectibix (panitumumab)
  • Erbitux (cetuximab)
  • Gazyva (obinutuzumab)

Otro tipo de anticuerpo monoclonal es un anticuerpo biespecífico. Estos anticuerpos se unen a dos antígenos diferentes. Una marca la célula cancerosa y la otra trabaja para reclutar una célula T y unir las dos. Un ejemplo es Blincyto (blinatumomab).

Anticuerpos monoclonales conjugados 

Los anticuerpos monoclonales anteriores funcionan solo, pero los anticuerpos también pueden unirse a un medicamento de quimioterapia, sustancia tóxica o partícula radiactiva en un método de tratamiento llamado anticuerpos monoclonales conjugados . La palabra conjugado significa “adjunto”. En esta situación, una “carga útil” se entrega directamente a una célula cancerosa. Al tener un anticuerpo adherido a un antígeno en una célula cancerosa y administrar el “veneno” (medicamento, toxina o partícula radiactiva) directamente a la fuente, puede haber menos daño a los tejidos sanos. Algunos medicamentos en esta categoría aprobados por la FDA incluyen:

  • Kadcyla (ado-trastuzumab): este es un anticuerpo monoclonal unido a un medicamento de quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama
  • Adcetris (brentuximab vedotin ): este anticuerpo también está unido a un medicamento de quimioterapia
  • Zevalin (ibritumomab tiuxetan): este anticuerpo está unido a una partícula radiactiva
  • Ontak ( denileukin difitox ): este medicamento combina un anticuerpo monoclonal con una toxina de la bacteria que causa la difteria

Inhibidores del punto de control inmune

Los inhibidores inmunes del punto de control funcionan quitando los frenos del sistema inmunológico.

Como se señaló anteriormente, el sistema inmunológico tiene controles y equilibrios para que no tenga un rendimiento superior o inferior. Con el fin de evitar que se produzca un rendimiento excesivo, y que cause una enfermedad autoinmune, existen controles inhibitorios a lo largo de la vía inmunitaria que están regulados, al igual que los frenos se utilizan para frenar o detener un automóvil.

Como se señaló anteriormente, las células cancerosas pueden ser difíciles y engañar al sistema inmunológico. Una forma de hacerlo es a través de las proteínas de control. Las proteínas del punto de control son sustancias que se utilizan para suprimir o ralentizar el sistema inmunológico. Dado que las células cancerosas surgen de las células normales, tienen la capacidad de producir estas proteínas, pero las utilizan de una manera anormal para escapar de la detección del sistema inmunológico. PD-L1 y CTLA4 son proteínas de punto de control que se expresan en mayor número en la superficie de algunas células cancerosas. En otras palabras, algunas células cancerosas encuentran la manera de usar estas “proteínas normales” de manera anormal; a diferencia de un adolescente que puede tener un pie de plomo en el acelerador de un automóvil, estas proteínas ponen un pie de plomo en los frenos del sistema inmunológico.

Los medicamentos llamados inhibidores de punto de control pueden unirse con estas proteínas de punto de control como el PD-L1, esencialmente liberando los frenos, para que el sistema inmunológico pueda volver a funcionar y combatir las células cancerosas.

Los ejemplos de inhibidores de punto de control que se utilizan actualmente incluyen:

  • Opdivo (nivolumab)
  • Keytruda (pembrolizumab)
  • Yervoy (ipilimumab) 

La investigación ahora está estudiando los beneficios de combinar dos o más medicamentos en esta categoría. Por ejemplo, el uso de los inhibidores de PD-1 y CTLA-4 juntos (Opdivo y Yervoy) se muestra prometedor.

Transferencia de células adoptiva y terapia de células T CAR

Las terapias de células adoptivas y CAR las células T son métodos de inmunoterapia que mejoran nuestro propio sistema inmunológico. De manera simplista, convierten a nuestras células que combaten el cáncer en mejores combatientes al aumentar su capacidad de combate o su número.

Transferencia de células adoptivas

As noted earlier, one of the reasons our immune systems don’t fight off large tumors is that they are simply overpowered and outnumbered. As an analogy, you may think of having 10 soldiers on the front lines going against a hundred thousand opponents (cancer cells). These treatments take advantage of the fighting action of the soldiers but add more soldiers to the front line.

With these treatments, doctors first remove your T cells from the region surrounding your tumor. Once your T cells are collected, they are grown in the lab (and activated with cytokines). After they are sufficiently multiplied, they are then injected back into your body. This treatment has actually resulted in a cure for some people with melanoma.

CAR T-cell Therapy

Continuing with the automobile analogy from above, CAR T-cell therapymay be thought of as an immune system “tune up.” CAR stands for chimeric antigen receptor. Chimeric is a term that means “joined together.” In this therapy, an antibody is joined together with (attached to) a T-cell receptor. 

As with adoptive cell transfer, T-cells from the region of your tumor are first collected. Your own T-cells are then modified to express a protein referred to as chimeric antigen receptor or CAR. This receptor on your T-cells allows them to attach to receptors on the surface of cancer cells to destroy them. In other words, it assists your T-cells in recognizing the cancer cells.

There are not yet any CAR T-cell therapies that are approved, but they are being tested in clinical trials with encouraging results, especially against leukemia and melanoma.

Cancer Treatment Vaccines

Cancer vaccines are immunizations which work essentially by jumpstarting the immune response to cancer. You may hear of vaccines which can help prevent cancer, such as hepatitis B and HPV, but cancer treatment vaccines are used with a different goal—to attack a cancer already present.

When you are immunized against, say, tetanus, your immune system is exposed to a small amount of killed tetanus. In seeing this, your body recognizes it as foreign, introduces it to a B-cell (B-lymphocyte) which then produces antibodies. If you are again exposed to tetanus, like if you step on a rusty nail, your immune system is primed and ready to attack.

There are a few ways in which these vaccines are produced. Cancer vaccines may be made using either tumor cells, or substances produced by tumor cells.

An example of a cancer treatment vaccine used in the United States is Provenge (sipuleucel-T) for prostate cancer. Cancer vaccines are currently be tested for several cancers, as well as to prevent recurrence of breast cancer.

With lung cancer, two separate vaccines, CIMAvax EGF and Vaxina (racotumomab-alum), have been studied in Cuba for non-small cell lung cancer. These vaccines, which have been found to increase progression-free survival in some people with non-small cell lung cancer, are beginning to be studied in the United States as well. These vaccines work by getting the immune system to make antibodies against epidermal growth factor receptors (EGFR). EGFR is a protein on the surface of cells which is overexpressed in some people with lung cancer.

Oncolytic Viruses

The use of oncolytic viruses has been referred to analogously as “dynamite for cancer cells.” When we think of viruses, we usually think of something bad. Viruses such as the common cold infect our cells by entering the cells, multiplying, and eventually causing the cells to burst.

Oncolytic viruses are used to “infect” cancer cells. These treatments appear to work in a few ways. They enter the cancer cell, multiply and cause the cell to burst, but they also release antigens into the bloodstream which attracts more immune cells to come and attack.

There are not any oncolytic virus therapies yet approved in the United States, but they are being studied in clinical trials for several cancers.

Cytokines (Immune System Modulators)

Immune system modulators are a form of immunotherapy that has been available for many years. These treatments are referred to as “non-specific immunotherapy.” In other words, they work to help the immune system fight off any invader, including cancer. These immunoregulatory substances—cytokines—including both interleukins (ILs) and interferons (IFNs) accentuate the ability of immune cells to fight cancer.

Examples include IL-2 and IFN-alpha which are used for kidney cancer and melanomas among other cancers.

Adjuvant Immunotherapy

BCG is one form of adjuvant immunotherapy that is currently approved for treating cancer. BCG stands for Bacillus Calmette-Guerin and is a vaccine used in some parts of the world as protection against tuberculosis. It may also be used to treat bladder cancer. The vaccine, instead of being given as an immunization, is instead injected into the bladder. In the bladder, the vaccine produces a nonspecific response which helps to fight the cancer.

Side Effects

One of the hopes has been, because immunotherapy addresses cancer specifically, that these treatments will have fewer side effects than traditional chemotherapy drugs. Like all cancer therapies, however, immunotherapy medications can result in adverse reactions, which vary depending on the category of immunotherapy as well as the particular medications. In fact, one of the ways that these effects are described is “anything with an itis”—”itis” being the suffix meaning inflammation.

The Future 

The field of immunotherapy is exciting, yet we have much to learn. Thankfully, the amount of time it is taking for these new treatments to actually be used for people with cancer is also improving, whereas in the past there was a lengthy period of time between discovery of a drug and the time it was used clinically. With medications such as these, in which drugs are developed looking at specific issues in cancer treatment, that development time is often significantly shorter.

Como tal, el uso de ensayos clínicos también está cambiando. En el pasado, los ensayos de fase 1 , los primeros ensayos en los que se prueba un nuevo fármaco en humanos, se consideraron más como un esfuerzo de “última zanja”. Fueron diseñados más como un método para mejorar la atención médica para aquellos en el futuro en lugar de la persona que participa en el ensayo. Ahora, estos mismos ensayos pueden ofrecer a algunas personas la única oportunidad disponible para vivir con su enfermedad. Tómese un momento para aprender más sobre los ensayos clínicos , así como sobre cómo las personas encuentran los ensayos clínicos para el cáncer .¿Fue útil esta páginaFuentes de artículos