Avances en la investigación de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

La fibrosis pulmonar idiopática ( FPI ) es un tipo de enfermedad pulmonar crónica que causa un empeoramiento progresivo de la  disnea  (dificultad para respirar). Las personas con FPI también pueden experimentar una tos seca y persistente, fatiga progresiva o pérdida de peso inexplicable, y con frecuencia la muerte prematura.

La FPI es una enfermedad poco frecuente, pero no se considera rara. Se estima que alrededor de 15,000 personas mueren por IPF cada año en los Estados Unidos. Afecta a los hombres con más frecuencia que a las mujeres, a los fumadores con más frecuencia que a los no fumadores y, por lo general, a las personas mayores de 50 años.

La causa de la FPI no se ha resuelto completamente (“idiopático” significa “de causa desconocida”), y no hay cura para ello. Sin embargo, se está realizando una gran cantidad de investigaciones para comprender esta condición y desarrollar tratamientos efectivos  para la FPI . El pronóstico para las personas con FPI ya ha mejorado sustancialmente en los últimos años.

Se están desarrollando varios enfoques nuevos para tratar la FPI, y algunos ya están en ensayos clínicos. Es demasiado pronto para decir con seguridad que un gran avance en el tratamiento está a la vuelta de la esquina, pero hay muchas más razones para el optimismo que hace poco tiempo.

Nuestro entendimiento evolutivo de la FPI

La FPI es causada por fibrosis anormal (cicatrización) del tejido pulmonar. En la FPI, las células delicadas de los  alvéolos  (sacos de aire) se reemplazan gradualmente por células gruesas y fibróticas que no pueden realizar el intercambio de gases. Como resultado, se interrumpe la función principal de los pulmones: intercambiar gases, permitir que el oxígeno del aire ingrese en el torrente sanguíneo y que el dióxido de carbono salga del torrente sanguíneo. El empeoramiento gradual de la capacidad de introducir suficiente oxígeno en el torrente sanguíneo es lo que causa la mayoría de los síntomas de la FPI.

Durante muchos años, la teoría de trabajo sobre la causa de la FPI fue una basada en la inflamación. Es decir, se pensó que algo causaba inflamación del tejido pulmonar, lo que daba lugar a una cicatrización excesiva. Por lo tanto, las formas tempranas de tratamiento para la FPI se dirigieron principalmente a prevenir o retardar el proceso inflamatorio. Tales tratamientos han incluido  esteroides ,  metotrexato y  ciclosporina . En su mayor parte, estos tratamientos solo fueron mínimamente efectivos (si los hubo) y tuvieron efectos secundarios significativos.

Al explicar la causa de la FPI, los investigadores de hoy en gran parte han alejado su atención de un proceso de activación inflamatoria teórica, y hacia lo que ahora se cree que es un proceso de curación anormal del tejido pulmonar en personas con esta afección. Es decir, el problema principal que causa la FPI puede no ser un daño tisular excesivo en absoluto, sino una curación anormal del daño tisular (posiblemente incluso normal). Con esta curación anormal, se produce un exceso de fibrosis, lo que lleva a un daño pulmonar permanente.

La curación normal del tejido pulmonar resulta ser un proceso sorprendentemente complejo, que involucra la interacción de varios tipos de células y numerosos factores de crecimiento,  citoquinas  y otras moléculas. Ahora se piensa que el exceso de fibrosis en la FPI está relacionado con un desequilibrio entre estos diversos factores durante el proceso de curación. De hecho, se han identificado varias citoquinas y factores de crecimiento específicos que se cree que desempeñan funciones importantes en la estimulación de la fibrosis pulmonar excesiva.

Estas moléculas son ahora los objetivos de una extensa investigación, y se están desarrollando y probando varios medicamentos para intentar restaurar un proceso de curación más normal en personas con FPI. Hasta ahora, esta investigación ha conducido a algunos éxitos y varios fracasos, pero los éxitos han sido muy alentadores e incluso los fracasos han mejorado nuestro conocimiento sobre la FPI.

Éxitos hasta ahora

En 2014, la FDA aprobó  dos nuevos medicamentos para el tratamiento de la FPI , nintendanib (Ofev) y pirfenidona (Esbriet). Estos medicamentos funcionan bloqueando los receptores para las tirosina quinasas, moléculas que controlan diversos factores de crecimiento para la fibrosis. Se ha demostrado que ambos fármacos ralentizan significativamente la progresión de la FPI.

Desafortunadamente, las personas pueden responder mejor a uno u otro de estos dos medicamentos, y en este momento no hay una manera lista de saber qué medicamento puede ser mejor para qué persona. Sin embargo, una prueba prometedora puede estar en el horizonte para predecir la respuesta de un individuo a estos dos medicamentos. (Más sobre esto a continuación.)

Además, ahora se ha reconocido que muchas personas con FPI (hasta el 90 por ciento) tienen  enfermedad por reflujo gastroesfágico (ERGE),  que puede ser tan mínima que no la noten. Sin embargo, el “microreflujo” crónico puede ser un factor que desencadena un daño menor en el tejido pulmonar, y en las personas que tienen un proceso de curación anormal del pulmón, puede producirse una fibrosis excesiva.

Los ensayos aleatorios pequeños han sugerido que las personas con FPI que reciben tratamiento para la ERGE pueden experimentar una progresión significativamente más lenta de su FPI. Si bien se necesitan ensayos clínicos más grandes ya más largo plazo, algunos expertos creen que el tratamiento “de rutina” para la ERGE ya es una buena idea para las personas con FPI.

Posibles éxitos futuros

Prueba genética

Se sabe que muchas personas que desarrollan FPI tienen una predisposición genética a esta condición. Se está realizando una investigación activa para comparar los marcadores genéticos en el tejido pulmonar normal con los marcadores genéticos en el tejido pulmonar de las personas que tienen FPI. Ya se han identificado varias diferencias genéticas en los tejidos de la FPI. Estos marcadores genéticos están proporcionando a los investigadores objetivos específicos para el desarrollo de fármacos en el tratamiento de la FPI. En unos pocos años, es probable que los medicamentos específicamente “diseñados” para tratar la FPI alcancen la etapa de ensayo clínico.

Drogas siendo probadas

Mientras esperamos la terapia con medicamentos específicos y dirigidos, mientras tanto, ya se están probando algunos medicamentos prometedores:

  • Imatinib: el  imatinib es otro inhibidor de la tirosina quinasa, similar al nintendanib.
  • FG-3019:  este medicamento es un anticuerpo monoclonal dirigido al factor de crecimiento del tejido conectivo y está diseñado para limitar la fibrosis.
  • Talidomida:  este fármaco ha demostrado reducir la fibrosis pulmonar en modelos animales y se está probando en pacientes con FPI.

Pulmosferas

Investigadores de la Universidad de Alabama han descrito una nueva técnica en la que ensamblan “pulmosferas”, pequeñas esferas hechas de tejido de un pulmón de una persona con FPI, y exponen las pulmosferas a los medicamentos anti-IPF nintendanib y pirfenidona. A partir de esta prueba, creen que pueden determinar de antemano si el paciente responderá favorablemente a cualquiera de estos medicamentos o a ambos. Si la experiencia temprana con las pulmosferas se confirma con pruebas adicionales, esto puede llegar a estar disponible como un método estándar para realizar pruebas previas de varios regímenes de medicamentos en personas con FPI.