Vitrakvi (larotrectinib) para el cáncer en adultos y niños

Usos, efectos secundarios y resistencia

Vitrakvi (larotrectinib) es un medicamento contra el cáncer que recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para su uso con tumores sólidos avanzados en niños o adultos con proteínas de fusión NTRK. Se ha encontrado que tiene una alta tasa de respuesta y beneficios duraderos para muchos. A diferencia de muchos medicamentos para el cáncer que están diseñados para usarse con tipos específicos de cáncer, Vitrakvi puede funcionar en muchos tipos diferentes.

Aproximadamente el 1 por ciento de los tumores sólidos (pero hasta el 60 por ciento de algunos tumores en niños) contienen un cambio genético conocido como una fusión del gen del receptor neutrófico cinasa (NTRK). Larotrectinib es un inhibidor selectivo de la receptor de quinasa de tropomiosina (TRK) que bloquea la acción de las proteínas de fusión NTRK que conducen a la señalización de TRK no controlada y al crecimiento del tumor. Además de los beneficios, los efectos secundarios suelen ser leves en relación con muchos otros tratamientos para el cáncer.

Usos

Vitrakvi está indicado para adultos y niños que tienen la fusión del gen NTRK sin una mutación de resistencia adquirida conocida, que tienen cáncer metastásico o cáncer localmente avanzado (para el cual la cirugía sería desfigurante), y para el cual no existen tratamientos alternativos satisfactorios (o si el el cáncer ha progresado siguiendo estos tratamientos).

El diagnóstico de la fusión de genes se puede hacer en la secuenciación de la próxima generación (ver más abajo). Es esta “huella digital” genética específica la que determina quién puede responder al medicamento, lo que convierte a Vitrakvi en una terapia dirigida contra el cáncer.

Tipos de cancer

Mientras que un promedio de 1 por ciento de los tumores sólidos contiene proteínas de fusión NTRK, la incidencia del gen de fusión puede ser tan alta como 60 por ciento o más en algunos tipos de tumores raros, como fibrosarcoma infantil y tumores de glándulas salivales. Si bien el uno por ciento puede parecer un número pequeño, el gen de fusión se ha encontrado en una gran variedad de tipos de tumores, que representan un gran número de personas.

En los estudios que llevaron a la aprobación, los tipos de cáncer que fueron tratados (y cuántas veces fueron tratados) con larotrectinib incluyeron una variedad de tumores diferentes.

¿Cómo se usa?

Vitrakvi se administra dos veces al día, ya sea en forma de cápsulas o como una solución oral. La dosis para adultos es de 100 mg dos veces al día, y esto se continúa hasta que el tumor progresa o los efectos secundarios limitan el tratamiento.

Estudios de investigación

Vitrakvi fue aprobado como resultado de tres ensayos clínicos en adultos y niños que demostraron una eficacia notable.

Un estudio publicado en The New England Journal of Medicine examinó a 55 adultos y niños de 4 meses a 76 años. En este estudio, la tasa de respuesta fue del 75 por ciento (según una revisión de radiología independiente) y del 80 por ciento según el investigador de la respuesta. Aún no se sabe durante cuánto tiempo continuará la respuesta, ya que la mediana de duración de la respuesta (la cantidad de tiempo después de la cual el 50 por ciento de los cánceres habría progresado y el 50 por ciento aún se controlaría) no se alcanzó a los 8.3 meses de seguimiento.

El grado de respuesta varió, con 13 por ciento de respuestas completas, 62 por ciento de respuestas parciales y 9 por ciento con enfermedad estable. Más de la mitad de las personas permanecieron libres de progresión después de un año.

Cuando se inició el fármaco por primera vez, el tiempo medio antes de que fuera evidente una respuesta fue de 1,8 meses.

Si bien las respuestas como estas pueden no parecer importantes para algunos, es importante tener en cuenta que esto difiere de los tratamientos tradicionales, como la quimioterapia. Con la quimioterapia, la mayoría de las personas tardarían aproximadamente 6 meses en progresar con los casos de cáncer avanzado.

Estudio pediátrico

Otro estudio publicado en Lancet Oncology examinó la efectividad de larotrectinib en bebés, niños y adolescentes entre las edades de 1 mes y 21 años, y encontró una tasa de respuesta del 90 por ciento en los niños que tenían tumores con el gen de fusión.

Esto fue notable, ya que todos estos niños tenían tumores sólidos metastáticos o localmente avanzados o tumores del cerebro / médula espinal que habían progresado, recaído o no habían respondido en absoluto a las terapias disponibles en la actualidad.

Los niños que fueron tratados pero que no tenían el gen de fusión no tuvieron una respuesta objetiva.

Si bien la mayoría de las personas estudiadas tenían tumores metastásicos, dos de los niños tenían fibrosarcomas infantiles no metastásicos pero localmente avanzados, en los cuales la terapia convencional resultaría en la pérdida de una extremidad. Los tumores en estos niños se redujeron lo suficiente como para poder someterse a una cirugía para preservar la extremidad con intención curativa, y permanecieron libres de cáncer después de 6 meses de seguimiento.

Hay varios ensayos clínicos respaldados por el Instituto Nacional del Cáncer que están en proceso de estudiar el fármaco y sus efectos en diferentes tipos y etapas del cáncer.

Cómo mutan los genes

Las terapias dirigidas son medicamentos que se dirigen a vías o receptores específicos que el cáncer utiliza para crecer. Estas terapias difieren de los medicamentos de quimioterapia (medicamentos diseñados para eliminar cualquier célula en rápida división) en que se dirigen específicamente al cáncer. Por esta razón, las terapias dirigidas a menudo tienen menos efectos secundarios que la quimioterapia.

Genes

Nuestro ADN está formado por cromosomas, y en estos cromosomas hay miles de genes. Se puede pensar en los genes como un “código” que se utiliza para crear todo, desde el color de los ojos hasta las proteínas involucradas en el crecimiento de las células.

Mutaciones

En las mutaciones, se pueden insertar, eliminar o reorganizar diferentes “letras” para que este código deletree un mensaje incorrecto para hacer una proteína. En los genes de fusión, parte de un gen se fusiona con otro gen. Hay dos tipos de estos cambios genéticos asociados con el cáncer que incluyen:

  • Mutaciones hereditarias o de línea germinal, que son genes anormales con los que una persona nace. Algunos de estos pueden predisponer a alguien al desarrollo del cáncer. (Un ejemplo son las mutaciones en el gen BRCA asociadas con el cáncer de mama).
  • Mutaciones adquiridas o somáticas, que son cambios que ocurren después del nacimiento en reacción a carcinógenos ambientales, o simplemente debido a los procesos metabólicos normales de las células. Cuando se producen cambios genéticos en los genes que codifican las proteínas para controlar el crecimiento de las células cancerosas (mutaciones del conductor), se puede desarrollar un cáncer.

Genes de cancer

Las mutaciones en dos tipos de genes pueden conducir al desarrollo de cáncer (y, a menudo, los cambios genéticos en ambos están presentes).

Dos tipos de genes que conducen al cáncer

  1. Genes supresores de tumores
  2. Oncogenes

Los genes supresores de tumores codifican proteínas que reparan el ADN dañado en las células, o eliminan la célula si no se puede reparar. Cuando no se reparan, estas células pueden convertirse en células cancerosas. Los genes supresores de tumores a menudo son autosómicos recesivos, lo que significa que ambas copias deben mutarse o modificarse para que ocurra el riesgo de cáncer. Los genes BRCA son ejemplos de genes supresores de tumores.

Los oncogenes son a menudo autosómicos dominantes y están involucrados en el crecimiento y la división de las células. Cuando estos genes son anormales, se pueden visualizar como proteínas de control para empujar el acelerador de un automóvil (manteniendo una célula en división) sin detenerse nunca.

Modo de acción

Si bien muchas terapias dirigidas apuntan a mutaciones específicas en células cancerosas (que posteriormente codifican proteínas anormales), Vitrakvi se dirige a proteínas que surgen de la fusión del gen de un receptor neurotrófico tirosina quinasa (NTRK).

Las quinasas receptoras de tropomiosina (TRK) son un grupo de proteínas de señalización que están involucradas en el crecimiento de las células. Cuando los genes que producen estas proteínas se fusionan de manera anormal con otro gen, el gen puede “activarse”, lo que da como resultado señales que hacen que un cáncer crezca.

El larotrectinib puede inhibir estas señales anormales para que el cáncer ya no crezca. En la actualidad, el larotrectinib es el único inhibidor selectivo de TRK que se está estudiando.

Medicina de precisión

Los medicamentos como Vitrakvi (larotrectinib) son un componente importante de lo que se llama medicina de precisión. La medicina de precisión es un enfoque que analiza información específica sobre el tumor de una persona (como los cambios genéticos descritos anteriormente) para diagnosticar y tratar el cáncer. Esto contrasta con el enfoque de “talla única” para el tratamiento de los cánceres según el tipo de célula sola.

La cantidad de personas con cáncer que podrían beneficiarse de la medicina de precisión varía según el tipo de tumor, pero se estima que todas las terapias de medicina de precisión combinadas (incluido el larotrectinib) actualmente pueden funcionar en un 40 a 50 por ciento de las personas en general.

Precision medicine treatment options are usually evaluated based on tumor type, but now this is changing. Keytruda (pembrolizumab) was the first precision medicine treatment used across cancer types, and now larotrectinib is the second.

Molecular Profiling

In order to know if someone with cancer might benefit from precision medicine, it’s important to be aware of not only the type or subtype of the cancer, but the underlying molecular and genetic changes that are present. For example, molecular testing (gene profiling) of lung cancers is now recommended for the majority of people who are diagnosed with the disease (anyone who has non-small cell lung cancer).

Next-Generation Sequencing

While tests for specific gene mutations may be done for specific cancers, detecting genetic changes in tumors such as the NTRK fusion gene requires next-generation sequencing. This testing is much more comprehensive and looks for mutations, gene amplification, and fusions (such as TRK fusions) that may be targetable by current drugs.

The NTRK fusion gene was found in the 1980s, but it was not until the availability of next-generation sequencing that scientists could test for the presence of this gene across different cancers.

Changes such as the NTRK fusion gene are referred to as “tumor agnostic” meaning that they may be found in many different types of cancer.

Side Effects

Los efectos secundarios del tratamiento del cáncer son bien conocidos por muchos, especialmente aquellos relacionados con la quimioterapia. Afortunadamente, los efectos secundarios relacionados con larotrectinib fueron relativamente escasos y leves. Los efectos secundarios se clasifican en una escala de 1 a 5, siendo 5 el peor. En los estudios, el 93 por ciento de los pacientes tenían efectos secundarios clasificados como de grado 1 o 2, el 5 por ciento tenía síntomas de grado 3 y no se observaron efectos de grado 4 o 5.

De mayor importancia es que ni una sola persona tuvo que suspender el uso de medicamentos debido a los efectos secundarios, y solo el 13 por ciento requirió una disminución de la dosis por este motivo. Sin embargo, incluso cuando se redujo la dosis para estas personas, el medicamento no fue menos efectivo.

Los efectos secundarios más comunes incluyen:

  • Anemia (17 a 22 por ciento)
  • Aumento de las pruebas de función hepática (22 a 44 por ciento).
  • Aumento de peso (4 por ciento)
  • Disminución del recuento de glóbulos blancos (21 por ciento).

En algunos pacientes, se encontró que las náuseas extremas y la disminución de la fracción de eyección eran efectos secundarios adicionales experimentados durante los 28 días posteriores al ensayo.

Resistencia adquirida

La resistencia es la razón por la cual la mayoría de los cánceres progresan mientras se realizan tratamientos como la terapia dirigida, y el 11 por ciento de las personas estudiadas desarrollaron resistencia que conduce a la progresión de la enfermedad.

Se piensa que la resistencia se debe con mayor frecuencia a mutaciones adquiridas que alteran la NTRK, y con suerte (como hemos visto con otras terapias dirigidas), se desarrollarán medicamentos de segunda y tercera generación en esta categoría para aquellos que enfrentan resistencia.

Costo

El costo de larotrectinib, como los medicamentos contra el cáncer recientemente aprobados, es considerable. Es difícil ponerle precio a este medicamento, especialmente porque no hay otro medicamento contemporáneo como el que está disponible.

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I am Dr. Christopher Loynes and I specialize in Bone Marrow Transplantation, Hematologic Neoplasms, and Leukemia. I graduated from the American University of Beirut, Beirut. I work at New York Bone Marrow Transplantation
Hospital and Hematologic Neoplasms. I am also the Faculty of Medicine at the American University of New York.