¿Qué es la medicina de precisión en el cáncer?

En contraste con un enfoque único para el tratamiento del cáncer, la medicina de precisión es un enfoque que analiza información específica sobre el tumor de una persona para diagnosticar y tratar la enfermedad. Históricamente, los tratamientos para el cáncer variaban dependiendo principalmente del tipo de célula cancerosa vista bajo el microscopio.

Con una mayor comprensión del genoma humano y la inmunología, se han desarrollado muchas terapias nuevas que están diseñadas para atacar cambios moleculares específicos y vías en el crecimiento del cáncer, o formas en que los cánceres han aprendido a evadir el sistema inmune. La creación de perfiles de genes y la secuenciación de la próxima generación pueden ayudar a los médicos a encontrar subgrupos de personas con estos tipos de cáncer que pueden responder a las terapias que se dirigen directamente a estos cambios.

Ahora se cree que entre el 40 y el 50 por ciento de los cánceres pueden tratarse con medicamentos de precisión.

A continuación se detalla cómo funciona la medicina de precisión, las pruebas que se requieren, así como algunos ejemplos de medicamentos que se utilizan de esta manera para el cáncer.

Definición

En el pasado, los cánceres se dividían principalmente por tipo de célula, y tal vez dos o tres tipos principales de cáncer surgían en un órgano particular, como los pulmones. Ahora sabemos que cada cáncer es único. Si 200 personas en una habitación tuvieran cáncer de pulmón, tendrían 200 tipos únicos de cáncer desde un punto de vista molecular. A diferencia de la quimioterapia , un tratamiento que funciona para eliminar las células que se dividen rápidamente, la medicina de precisión implica nuevos tratamientos que se dirigen a la forma en que crece el cáncer (terapias dirigidas) o la forma en que evade el sistema inmunitario ( medicamentos de inmunoterapia ).

El Instituto Nacional del Cáncer define la medicina de precisión como una forma de medicina que utiliza información sobre los genes, las proteínas y el medio ambiente de una persona para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.

Con el cáncer, la medicina de precisión utiliza información específica sobre el tumor de una persona para ayudar a diagnosticar, planificar el tratamiento, averiguar qué tan bien está funcionando el tratamiento o hacer un pronóstico. Los ejemplos de medicina de precisión incluyen el uso de terapias dirigidas para tratar tipos específicos de células cancerosas, como las células de cáncer de mama HER2 positivas, o el uso de pruebas de marcadores tumorales para ayudar a diagnosticar el cáncer.

La farmacogenómica, a su vez, es la rama de la medicina personalizada que se enfoca en encontrar medicamentos para tratar cambios genéticos específicos en un tumor.

Precisión versus personalizada

Los términos medicina de precisión y el término algo más antiguo medicina personalizada a veces se usan indistintamente. La diferencia es que el término anterior implicaba que los tratamientos fueron diseñados específicamente para cada persona. En contraste, con la medicina de precisión, los tratamientos se enfocan en anormalidades en tumores basados ​​en factores genéticos, el medio ambiente y el estilo de vida.

¿Con qué frecuencia se puede usar?

Si las opciones de medicamentos de precisión están disponibles y cuántas personas pueden afectar pueden variar entre los diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, según la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón, alrededor del 60 por ciento de las personas con cáncer de pulmón tienen tumores con rasgos genéticos que pueden tener tratamientos disponibles con medicamentos de precisión. Como se sabe más, es probable que estos números aumenten.

Aunque nuestro enfoque aquí está en el cáncer, hay otras áreas de la medicina en las que también se usa la medicina de precisión. Un ejemplo simple es el de analizar la sangre de una persona antes de una transfusión de sangre.

Pruebas de diagnóstico

Antes de que un tumor se pueda tratar con terapias de medicina de precisión (farmacogenómica), es necesario definir las características moleculares de ese tumor. A diferencia de las pruebas convencionales, como observar células cancerosas bajo el microscopio, los tumores deben analizarse a nivel molecular.

Perfil molecular de tumores

El perfil molecular busca cambios genéticos en las células cancerosas, como una mutación o reordenamiento que actúa como la mayor debilidad del cáncer. Específicamente, este tipo de perfil busca mutaciones u otros cambios en los genes que codifican proteínas que impulsan el crecimiento de un tumor o señalan las vías tumorales.

Secuenciación de próxima generación

La secuenciación de próxima generación es más compleja que el perfil molecular. Busca una gran variedad de cambios genéticos que pueden estar asociados con una amplia gama de cánceres.

Prueba de mutaciones familiares de cáncer

Hablar sobre mutaciones en las células cancerosas puede ser muy confuso, ya que se discuten dos tipos diferentes de mutaciones:

  1. Mutaciones adquiridas. Estas son las mutaciones que se detectan con el perfil molecular de los tumores. Surgen después del nacimiento en el proceso de una célula que se convierte en una célula cancerosa. La mutación está presente solo en las células cancerosas y no en todas las células del cuerpo, y son el “objetivo” de las terapias dirigidas que se analizan aquí.
  2. Mutaciones hereditarias (mutaciones de la línea germinal). Estos están presentes desde el nacimiento y, en algunos casos, pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer. Si bien estas mutaciones se prueban con mayor frecuencia para saber si una persona tiene una predisposición al cáncer o si se presenta en su familia, no se abordan con terapias dirigidas.

Dicho esto, estamos aprendiendo que algunas mutaciones hereditarias pueden afectar el comportamiento de un tumor. El tratamiento del tumor basado en esta información (incluidas las pruebas de mutaciones familiares) se clasifica en el título de medicina de precisión.

PD-L1 y prueba de carga de mutación tumoral

El perfil molecular y la secuenciación de la próxima generación buscan cambios genéticos en las células tumorales que pueden responder a las terapias dirigidas. Sin embargo, otra nueva forma importante de terapia es la inmunoterapia , que son medicamentos que funcionan de manera simple al estimular el sistema inmunológico.

Por ejemplo, con el cáncer de pulmón, ahora hay cuatro medicamentos de inmunoterapia aprobados para la enfermedad avanzada. Sabemos, sin embargo, que no funcionan para todos.

Algunas personas tienen una respuesta muy dramática a los medicamentos de inmunoterapia, mientras que otras no parecen responder o su cáncer empeora.

Si bien la ciencia es joven, los investigadores están buscando formas de determinar quién responderá a estos medicamentos, que es algo que no se puede determinar con el microscopio. En la actualidad, existen dos enfoques para evaluar la capacidad de respuesta de un paciente a la inmunoterapia, pero se necesita más investigación:

  • La prueba PD-L1 a veces puede predecir quién responderá a la inmunoterapia, pero no siempre es precisa. Incluso las personas con bajos niveles de PD-L1 (una proteína que suprime el sistema inmunitario) a veces responden muy bien.
  • La carga de mutación tumoral (TMB) se ha evaluado recientemente como otro método para predecir la respuesta. TMB es una medida del número de mutaciones presentes en un tumor, y aquellos que tienen un TMB más alto a menudo responden mejor a los medicamentos de inmunoterapia. Esto tiene sentido, ya que el sistema inmunitario está diseñado para atacar materiales extraños (incluidas las células cancerosas), y las células que tienen más mutaciones pueden parecer más anormales.

Beneficios

El beneficio más obvio de la medicina de precisión es que le permite al médico adaptar el tratamiento del cáncer en base a más información sobre las células cancerosas.

Esto aumenta la posibilidad de que una persona responda al tratamiento y reduce la posibilidad de que una persona tenga que hacer frente a los efectos secundarios de un tratamiento que no funciona.

Un ejemplo que describe esto es el uso del inhibidor de eGFR llamado Tarceva (erlotinib). Cuando esta terapia se aprobó por primera vez para el cáncer de pulmón, a menudo se prescribió con una mentalidad única para todos, lo que significa que se prescribió para muchos casos diferentes. Cuando se usa de esta manera, solo un pequeño número de personas (alrededor del 15 por ciento) respondió.

Más tarde, el perfil genético permitió a los médicos determinar qué personas tenían tumores con una mutación eGFR y cuáles no. Cuando se administró Tarceva a personas con la mutación específica, respondió un número mucho mayor de personas (aproximadamente el 80 por ciento).

Desde entonces, se han desarrollado más pruebas y medicamentos para que se pueda usar un medicamento diferente (Tagrisso) para tratar a las personas con un tipo particular de mutación eGFR (T790M) que no respondería a Tarceva. Además, recientemente, Tagrisso ha demostrado ser un fármaco más potente que Tarceva en tumores de cáncer de pulmón con mutaciones de eGFR. Con las nuevas generaciones y los tratamientos más específicos, más pacientes responden positivamente al tratamiento individualizado.

Desafíos

La medicina de precisión todavía se puede considerar en su infancia, y hay muchos desafíos que la acompañan.

Elegibilidad. Incluso cuando se pueden encontrar mutaciones en las células tumorales (y es probable que haya muchas más por descubrir), hay medicamentos específicos disponibles que abordan solo un subconjunto de estos cambios, ya sean medicamentos aprobados o aquellos disponibles en ensayos clínicos . Además, incluso cuando estos medicamentos se usan para tratar una mutación específica, no siempre funcionan.

No todos son probados. La ciencia está cambiando tan rápidamente que muchos médicos desconocen todas las opciones de prueba disponibles, como la secuenciación de próxima generación. Sin pruebas, muchas personas desconocen que tienen opciones. Esta es una de las razones por las que es tan importante conocer su cáncer y ser su propio defensor .

Resistencia. Con muchas terapias dirigidas, la resistencia se desarrolla a tiempo. Las células cancerosas encuentran una forma de crecer y dividirse para evitar ser inhibidas por un medicamento dirigido.

El control no significa cura. La mayoría de las terapias dirigidas pueden controlar un tumor por un período de tiempo hasta que se desarrolle resistencia; no curan el cáncer. El cáncer puede reaparecer o progresar cuando se suspende el tratamiento. Sin embargo, en algunos casos, los beneficios de algunos medicamentos de inmunoterapia pueden persistir después de suspender el medicamento, y en algunos casos poco comunes, pueden curar el cáncer (conocido como una respuesta duradera).

Falta de participación en ensayos clínicos. Las terapias deben probarse antes de que sean aprobadas para todos, y se inscriben muy pocas personas que califican para un ensayo clínico. Los grupos minoritarios también están muy poco representados en los ensayos clínicos, por lo que los resultados no reflejan necesariamente el rendimiento de un medicamento en un grupo diverso de personas.

Costo. Algunas pólizas de seguro de salud no cubren la totalidad o una parte de las pruebas de perfil de genes. Algunos cubren las pruebas de solo unas pocas mutaciones, en lugar de una pantalla más completa, como las pruebas realizadas por Foundation Medicine (una compañía que realiza pruebas genómicas). Estas pruebas pueden ser prohibitivamente caras para quienes deben pagar de su bolsillo.

Intimidad. Para avanzar con la medicina de precisión, se necesita información de un gran número de personas. Esto puede ser un desafío ya que más personas temen la pérdida de privacidad que podría ocurrir con las pruebas genéticas.

Sincronización. Algunas personas que pueden calificar para estos tratamientos están muy enfermas en el momento del diagnóstico y es posible que no tengan el tiempo necesario para hacer las pruebas, esperar los resultados y recibir los medicamentos.

Usos y ejemplos

HER2 en cáncer de mama

El cáncer de seno se puede definir en categorías basadas en los tipos de células que se observan bajo el microscopio, como el carcinoma ductal que surge en las células que recubren los conductos mamarios y el carcinoma lobular que surge en las células de los lobulillos mamarios.

Tradicionalmente, los cánceres de seno se trataban como si fueran un tipo de enfermedad, con cirugía, quimioterapia y / o radiación. La medicina de precisión ahora implica probar las características moleculares de los tumores.

Por ejemplo, algunos cánceres de seno son positivos para el receptor de estrógenos, mientras que otros pueden ser HER2 / neu positivos. Con los cánceres de mama positivos para HER2 , las células tumorales tienen un mayor número (amplificación) de genes HER2. Estos genes HER2 codifican proteínas que actúan como receptores en la superficie de algunas células de cáncer de seno. Los factores de crecimiento en el cuerpo luego se unen a estos receptores para causar el crecimiento del cáncer. Las terapias dirigidas a HER2 , como Herceptin y Perjeta, se dirigen a estas proteínas para que los factores de crecimiento no puedan unirse y causar el crecimiento del cáncer.

Mutaciones de eGFR en cáncer de pulmón

Los cánceres de pulmón pueden desglosarse por tipo de célula bajo el microscopio, como los cánceres de pulmón de células no pequeñas y los cánceres de pulmón de células pequeñas. Ahora, hay cambios que se pueden detectar en la creación de perfiles de genes que se pueden tratar con medicamentos de precisión, que incluyen mutaciones de eGFR , reordenamientos de ALK , reordenamientos de ROS1 , mutaciones de BRAF y más.

Con el cáncer de pulmón EGFR positivo, ahora hay varios medicamentos que han sido aprobados. La resistencia se desarrolla para la mayoría de las personas a tiempo (debido a mutaciones adquiridas), pero cambiar a otro medicamento en esta categoría (por ejemplo, medicamentos de segunda o tercera generación) puede ser efectivo. Por ejemplo, algunas personas se vuelven resistentes a Tarceva (erlotinib) cuando se desarrolla una mutación T790M, y luego pueden responder al medicamento Tagrisso (osimertinib).

La esperanza es que, con el tiempo, al usar terapias dirigidas como estas y cambiar a un medicamento de próxima generación cuando se desarrolle resistencia, los médicos podrán tratar algunos tipos de cáncer como enfermedades crónicas que requieren tratamiento pero que pueden controlarse.

Genes de fusión NTRK en múltiples cánceres

La mayoría de los medicamentos que se incluyen en la medicina de precisión funcionan principalmente en un tipo de cáncer, pero hay algunos que pueden funcionar en todos los tipos de cáncer. El primer fármaco que se mostró eficaz de esta manera fue el fármaco de inmunoterapia Keytruda (pembrolizumab), que funciona para algunos tipos de cáncer.

El medicamento Vitrakvi (larotrectinib) fue aprobado como la primera terapia dirigida para trabajar en todos los tipos de cáncer. Se dirige a un cambio molecular específico, llamado gen de fusión del receptor neurotrófico tirosina quinasa (NRTK), y fue efectivo en 17 tipos diversos de cánceres avanzados en ensayos clínicos.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de las terapias de medicina de precisión varían según el tratamiento, pero a veces son significativamente más leves que los medicamentos de quimioterapia.

Como se señaló, la quimioterapia ataca a todas las células que se dividen rápidamente, incluidos los folículos pilosos, las células del tracto gastrointestinal y las células de la médula ósea; esto produce los efectos secundarios bien conocidos . Dado que las terapias dirigidas funcionan al dirigirse a vías específicas en el crecimiento de las células cancerosas, y los medicamentos de inmunoterapia funcionan para mejorar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer de manera simplista, a menudo tienen menos efectos secundarios. Un ejemplo es el medicamento Tarceva, que se usa para el cáncer de pulmón con eGFR positivo. Por lo general, se tolera bien con la excepción de una erupción cutánea con acné y diarrea.

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I am Dr. Christopher Loynes and I specialize in Bone Marrow Transplantation, Hematologic Neoplasms, and Leukemia. I graduated from the American University of Beirut, Beirut. I work at New York Bone Marrow Transplantation
Hospital and Hematologic Neoplasms. I am also the Faculty of Medicine at the American University of New York.