Mutaciones genéticas no BRCA que aumentan el riesgo de cáncer de mama

¿Qué otras mutaciones genéticas son importantes en el cáncer de mama hereditario?

Además de las mutaciones en el gen BRCA, a menudo se habla, hay un número significativo de otras mutaciones genéticas heredadas que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama. De hecho, se cree que las  mutaciones en más de 72 genes contribuyen al riesgo, y se espera que aumente el número de mutaciones no BRCA que aumentan el riesgo de cáncer de mama a medida que aumenta nuestro conocimiento de la genética del cáncer.

Además de las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, algunas de ellas incluyen mutaciones en ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2, y más. Veamos cuán importantes son estas mutaciones no BRCA1 / BRCA2 en el cáncer de mama familiar, y algunas de las características de las más comunes.

Cáncer de mama hereditario

Actualmente se piensa que entre el 5 y el 10 por ciento de los cánceres de mama son genéticos o familiares (aunque este número puede cambiar a medida que aprendemos más), pero no todos estos cánceres se deben a mutaciones de BRCA.

Como máximo, el 29 por ciento (y probablemente mucho menos) de los cánceres de mama hereditarios dan positivo en las mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2, y muchas personas están realizando pruebas para detectar otros cambios genéticos conocidos.

Dado que la ciencia detrás del  cáncer hereditario es muy provocadora de ansiedad, por no hablar de confuso e incompleto, es útil comenzar hablando de la biología de las mutaciones genéticas y de cómo estos cambios en el ADN desempeñan un papel en el desarrollo del cáncer.

Heredadas frente a mutaciones genéticas adquiridas

Cuando se habla de mutaciones, es importante distinguir entre mutaciones genéticas heredadas y adquiridas.

Las mutaciones de genes adquiridos o somáticos han recibido mucha atención en los últimos años, ya que estas mutaciones causan cambios que impulsan el crecimiento del cáncer. Las terapias dirigidas, medicamentos que se dirigen a vías específicas relacionadas con estos cambios, han mejorado significativamente el tratamiento de algunos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón.

Las mutaciones adquiridas, sin embargo, no están presentes desde el nacimiento, sino que se forman en cualquier momento después del nacimiento en el proceso de una célula que se convierte en una célula cancerosa. Estas mutaciones afectan solo a algunas células en el cuerpo. No se heredan de un padre, sino que se “adquieren” a medida que el ADN de las células se expone a daños del medio ambiente o como resultado de los procesos metabólicos normales del cuerpo.

En cambio, las mutaciones hereditarias o de línea germinal son cambios genéticos con los que las personas nacen y que se transmiten de uno o ambos padres. Estas mutaciones afectan a todas las células del cuerpo. Son estas mutaciones hereditarias (y otros cambios genéticos) las que pueden aumentar la probabilidad de que una persona desarrolle cáncer y explican lo que se conoce como cáncer de mama hereditario o familiar.Entendiendo una historia familiar con cáncer de mama

¿Cómo las mutaciones genéticas hereditarias aumentan el riesgo de cáncer?

Muchas personas se preguntan cómo exactamente un gen anormal o una combinación de genes podría conducir al cáncer de mama, y ​​una breve discusión de la biología es útil para comprender muchas de las preguntas, como por qué no todas las personas que tienen estas mutaciones desarrollan cáncer.

Nuestro ADN es un modelo o código que se utiliza para fabricar proteínas. Cuando el mapa o el código es incorrecto (como las “letras” en un gen en particular), da las instrucciones incorrectas para sintetizar una proteína. La proteína anormal es entonces incapaz de realizar su trabajo habitual. No todas las mutaciones genéticas aumentan el riesgo de cáncer y, de hecho, la mayoría no lo hace. Las mutaciones en los genes responsables del crecimiento y la división de las células, o “mutaciones conductoras” son las que impulsan el crecimiento de los cánceres. Hay dos tipos principales de genes que, cuando se mutan, pueden llevar a un crecimiento descontrolado conocido como cáncer: oncogenes y genes supresores de tumores.

Varios de los genes asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama son genes supresores de tumores . Estos genes codifican proteínas que funcionan para reparar el daño al ADN en las células (daño de las toxinas en el medio ambiente o los procesos metabólicos normales en las células), sirven para eliminar las células que no se pueden reparar o regular el crecimiento de otras maneras. Los genes BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores.

Muchos de estos genes son autosómicos recesivos, lo que significa que cada persona hereda una copia del gen de cada padre, y ambas copias deben mutarse para aumentar el riesgo de cáncer. De manera simplista, esto significa que una combinación de factores genéticos y ambientales (una mutación adquirida en el otro gen) debe actuar conjuntamente para provocar el desarrollo de cáncer. Además de esto, por lo general, deben ocurrir varias mutaciones para que una célula se convierta en una célula cancerosa .Lo que significa tener una predisposición genética al cáncer

Penetrancia de genes

No todas las mutaciones genéticas o los cambios genéticos aumentan el riesgo de cáncer de mama en el mismo grado, y este es un concepto importante para cualquiera que esté considerando una prueba genética, especialmente porque muchas personas han oído hablar del muy alto riesgo conferido por las mutaciones BRCA. La penetrancia de genes se define como la proporción de personas con una mutación que experimentarán la afección (en este caso, desarrollar cáncer de mama).

Para algunas mutaciones, el riesgo de cáncer de mama es muy alto. Para otros, el riesgo puede incrementarse solo por un factor de 1.5. Es importante entender esto cuando se habla de posibles opciones preventivas.

Epigenética

Otro concepto importante que es importante para entender la genética y el cáncer, aunque es demasiado complejo de explorar en detalle aquí, es el de la epigenética. Hemos aprendido que los cambios en el ADN que no implican cambios en los pares de bases (nucleótidos) o las “letras” que codifican para una proteína, pueden ser tan importantes en el desarrollo del cáncer. En otras palabras, en lugar de cambios estructurales en la columna vertebral del ADN, puede haber cambios moleculares que cambian la forma en que se lee o expresa el mensaje.

Mutaciones genicas no BRCA

Las mutaciones en el gen BRCA son las anomalías genéticas más conocidas asociadas con el cáncer de mama, pero está claro que hay mujeres predispuestas al cáncer de mama según su historial familiar, que tienen un resultado negativo.

Un estudio de 2017 encontró que las mutaciones BRCA representaban solo del 9 al 29 por ciento de los cánceres de mama hereditarios. Sin embargo, incluso cuando se realizaron pruebas para otras 20 a 40 mutaciones conocidas, solo 4 a 11 por ciento de las mujeres dieron positivo. En otras palabras, entre el 64 y el 86 por ciento de las mujeres sospechosas de tener cáncer de mama hereditario dieron negativo en las mutaciones BRCA y en 20 a 40 más.

Cáncer de mama familiar no BRCA1 / BRCA2

Nuestro conocimiento sobre las mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer de mama aún es incompleto, pero ahora sabemos que hay al menos 72 mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer de mama hereditario. Se cree que estas mutaciones (y otras aún no descubiertas) son responsables del 70 al 90 por ciento de los cánceres de mama hereditarios que dan un resultado negativo para las mutaciones del gen BRCA. El acrónimo BRCAX se ha acuñado para describir estas otras mutaciones, representando el cáncer de mama familiar no relacionado con BRCA1 BRCA2.72 mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer de mama hereditario

Las anomalías genéticas a continuación difieren en su frecuencia, la cantidad de riesgo asociado, el tipo de cáncer de mama con el que están vinculados y otros cánceres asociados con las mutaciones.

La mayoría de estos cánceres de mama tienen características similares (como el tipo de cáncer, el estado del receptor de estrógeno y el estado de HER2) a los cánceres de mama no hereditarios o esporádicos, pero hay excepciones. Por ejemplo, algunas mutaciones están más fuertemente asociadas con el cáncer de mama triple negativo, incluidas las mutaciones en BARD1 ,  BRCA1 ,  BRCA2 ,  PALB2 y  RAD51D .

Variabilidad dentro de las mutaciones

No todas las personas que tienen las siguientes mutaciones genéticas son iguales. En general, puede haber cientos de formas en que se mutan estos genes. En algunos casos, el gen producirá proteínas que suprimen el crecimiento del tumor, pero las proteínas no funcionarán tan bien como la proteína normal. Con otras mutaciones, la proteína puede no producirse en absoluto.

BRCA (Una breve reseña para comparación)

Las mutaciones del gen BRCA 1 y las mutaciones del gen BRCA2 están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, así como con algunos otros tipos de cáncer, aunque los dos difieren un poco en ese riesgo.

En promedio, el 72 por ciento de las mujeres que tienen mutaciones BRCA1 y el 69 por ciento que tienen genes BRCA2 mutados desarrollarán cáncer de mama a los 80 años.

Además, los cánceres de mama asociados con estas mutaciones pueden diferir. Los cánceres de mama en mujeres que tienen mutaciones BRCA1 tienen más probabilidades de ser triple negativo. Alrededor del 75 por ciento son receptores de estrógeno negativos, y también tienen menos probabilidades de ser positivos para HER2. También es más probable que tengan un grado tumoral más alto. Los cánceres de mama en mujeres con mutaciones BRCA2, en contraste, son similares a los cánceres en mujeres que no son portadoras de la mutación del gen BRCA.

Gen de ATM (ATM serina / treonina quinasa)

El gen ATM codifica las proteínas que ayudan a controlar la tasa de crecimiento de las células. También ayudan en la reparación de células dañadas (células que han sufrido daños en el ADN por toxinas) mediante la activación de enzimas que reparan este daño.

Aquellos que tienen dos copias del gen mutado tienen un síndrome autosómico recesivo poco común conocido como ataxia-telangiectasia . Con la ataxia-telangiectasia, las proteínas defectuosas no solo aumentan el riesgo de cáncer, sino que provocan que algunas células del cerebro mueran demasiado pronto, lo que resulta en un trastorno neurodegenerativo progresivo.

Las personas que tienen solo una copia mutada del gen (aproximadamente el 1 por ciento de la población) tienen un riesgo de por vida del 20 al 60 por ciento de desarrollar cáncer de mama.

Se piensa que las personas que tienen esta mutación están predispuestas al cáncer de mama a una edad temprana, así como a desarrollar cáncer de mama bilateral.

La detección de cáncer de mama con IRM de mama se recomienda a partir de los 40 años, y las mujeres tal vez deseen considerar una mastectomía preventiva. Las personas con un gen ATM mutado también parecen estar predispuestas a los cánceres de tiroides y páncreas y son más sensibles a la radiación.

PALB2

Las mutaciones en el gen PALB2 también son una causa importante de cáncer de mama hereditario. El gen PALB2 codifica una proteína que funciona en conjunto con la proteína BRCA2 para reparar el ADN dañado en las células. En general, el riesgo de cáncer de mama de por vida con una mutación PALB2 es tan alto como 58 por ciento, aunque esto puede variar según la edad. El riesgo es de 8 a 9 veces el promedio para las mujeres menores de 40 años, pero alrededor de 5 veces el promedio para las mujeres mayores de 60 años.

Entre los portadores de una copia del gen, el 14 por ciento desarrollará cáncer de mama a los 50 años y el 35 por ciento a los 70 años (menos que con las mutaciones BRCA).

Las personas que tienen una mutación PALB2 y desarrollan cáncer de mama pueden tener un mayor riesgo de morir a causa de la enfermedad.

Las personas que heredan 2 copias del gen PALB2 mutado tienen un tipo de anemia de Fanconi que se caracteriza por conteos muy bajos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.

CHEK2

El gen CHEK2 codifica una proteína que se activa cuando se produce daño en el ADN. También activa otros genes implicados en la reparación celular.

Los riesgos de por vida para los portadores de mutaciones truncantes de CHEK2 son 20 por ciento para una mujer sin pariente afectado, 28 por ciento para una mujer con un familiar de segundo grado afectado, 34 por ciento para una mujer con un familiar de primer grado afectado y 44 por ciento para una mujer con un pariente de primer y segundo grado afectado.

Tanto para hombres como para mujeres, el gen también aumenta el riesgo de cáncer de colon y linfoma no Hodgkin.

CDH1

Las mutaciones en CDH1 causan una afección conocida como síndrome de cáncer gástrico hereditario.

Las personas que heredan este gen tienen un riesgo de por vida de hasta el 80 por ciento de desarrollar cáncer de estómago y hasta el 52 por ciento de desarrollar cáncer de mama lobular.

El gen codifica una proteína ( cadherina epitelial ) que ayuda a que las células se adhieran entre sí (una de las  diferencias entre las células cancerosas y las células normales es que las células cancerosas carecen de estos productos químicos de adhesión que las hacen adherirse). Los cánceres en las personas que heredan esta mutación son más propensos a metastatizar.

PTEN

Las mutaciones en el gen PTEN son una de las mutaciones genéticas supresoras de tumores más comunes. El gen codifica las proteínas que regulan el crecimiento de las células y también ayuda a que las células se adhieran entre sí.

Las mutaciones en el gen parecen aumentar el riesgo de que las células cancerosas se desprendan de un tumor y hagan metástasis. PTEN se asocia con un síndrome llamado síndrome de tumor hamartoma PTEN así como también con el síndrome de Cowden.

Las mujeres que portan una mutación PTEN tienen un riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama hasta en un 85 por ciento, y también tienen un mayor riesgo de cambios benignos en las mamas, como enfermedad fibroquística, adenosis y papilomatosis intraductal.

Las mutaciones también están relacionadas con un mayor riesgo de cáncer uterino (y fibromas uterinos benignos), cáncer de tiroides, cáncer de colon, melanoma y cáncer de próstata.

Los síntomas no relacionados con el cáncer incluyen el tamaño de la cabeza grande (macrocefalia) y la tendencia a formar tumores benignos conocidos como hamartomas .

STK11

Las mutaciones en STK11 están asociadas con una condición genética conocida como síndrome de Peutz-Jegher . STK11 es un gen supresor de tumores involucrado en el crecimiento celular.

Además del mayor riesgo de cáncer de mama (con un riesgo de por vida de hasta el 50 por ciento), el síndrome conlleva un mayor riesgo de muchos cánceres, algunos de los cuales incluyen cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de pulmón cáncer uterino, y más.

Las afecciones no relacionadas con el cáncer asociadas con la mutación incluyen pólipos no cancerosos en el tracto digestivo y el sistema urinario, pecas en la cara y el interior de la boca, y más. El examen de detección de cáncer de mama a menudo se recomienda para mujeres a partir de los 20 años, y con frecuencia con resonancia magnética con o sin mamografías.

TP53

El gen TP53 codifica proteínas que detienen el crecimiento de células anormales.

Estas mutaciones son extremadamente comunes en el cáncer, con mutaciones adquiridas en el gen p53 que se encuentran en alrededor del 50 por ciento de los cánceres.

Las mutaciones hereditarias son menos comunes y se asocian con afecciones conocidas como el síndrome de Li-Fraumeni o el síndrome deLi-Fraumeni (que tiene un menor riesgo de cáncer). La mayoría de las personas que heredan la mutación desarrollan cáncer a la edad de 60 años, y además del cáncer de mama, son propensos a desarrollar cáncer de huesos, cáncer suprarrenal, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de hígado, tumores cerebrales, leucemia y más. No es raro que las personas con la mutación desarrollen más de un cáncer primario.

Se cree que las mutaciones hereditarias en el gen p53 representan alrededor del 1 por ciento de los casos de cáncer de mama hereditario. Los cánceres de mama asociados con la mutación a menudo son positivos para HER2 y tienen un alto grado de tumor.

Síndrome de Lynch

El síndrome de Lynch o el cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis se asocia con mutaciones en varios genes diferentes, incluidos PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 y EPCAM.

PMS2, en particular, se ha asociado con el doble de riesgo de cáncer de mama. El gen funciona como un gen supresor de tumores, que codifica una proteína que repara el ADN dañado.

Además del cáncer de mama, estas mutaciones conllevan un alto riesgo de cáncer de colon, ovario, útero, estómago, hígado, vesícula biliar, intestino delgado, riñón y cerebro.

Otras mutaciones

Existen varias otras mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, y ​​se espera que se descubran más en un futuro próximo. Algunos de estos incluyen:

  • BRIP1
  • BARD1
  • MRE11A
  • NBN
  • RAD50
  • RAD51C
  • SEC23B
  • BLM
  • MUTYH

Cáncer de mama y pruebas genéticas

En este momento, las pruebas están disponibles para las mutaciones del gen BRCA, así como las mutaciones ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B y TP53, y se espera que esta área se amplíe. dramáticamente en el futuro cercano.

Tener estas pruebas disponibles, sin embargo, plantea muchas preguntas. Por ejemplo, ¿quién podría tener cáncer de mama hereditario y quién debería hacerse la prueba? ¿Qué debe hacer si tiene un resultado positivo para uno de estos genes?

Lo ideal es que cualquier prueba se realice solo con la guía y la ayuda de un asesor genético . Hay dos razones para esto.

Una de ellas es que puede ser devastador saber que tiene una mutación que puede aumentar su riesgo, y la guía de alguien que tiene conocimiento del manejo y la detección recomendados es invaluable.

Como se señaló anteriormente, algunas mutaciones confieren un alto riesgo y otras un riesgo mucho menor. Algunas mutaciones pueden ser de mayor preocupación en una etapa más temprana de la vida (por ejemplo, en los 20 años), mientras que otras pueden no requerir una detección temprana. Un asesor genético puede ayudarlo a conocer qué se recomienda actualmente con respecto a la detección de su mutación en particular, teniendo en cuenta otros factores de riesgo que pueda tener.

La otra razón por la que el asesoramiento genético es tan importante es que puede tener un riesgo significativo de desarrollar cáncer de mama incluso si sus pruebas son negativas. Aún queda mucho por aprender, y un asesor genético puede ayudarlo a analizar su historial familiar para ver si puede correr un alto riesgo a pesar de las pruebas negativas, y planificar la evaluación en consecuencia.Pruebas genéticas para el cáncer de mama

Apoyo para el cáncer de mama hereditario

Al igual que las personas a las que se les ha diagnosticado cáncer de mama necesitan apoyo, las personas que portan genes que aumentan el riesgo también necesitan apoyo. Afortunadamente, hay organizaciones que se enfocan específicamente en apoyar a las personas en esta situación.

Una organización, FORCE , que es un acrónimo de Enfrentando nuestro riesgo de cáncer potenciado, ofrece una línea de ayuda, un panel de mensajes e información para quienes se enfrentan al cáncer hereditario.

Otras organizaciones y comunidades de apoyo están disponibles para ayudar a las personas a enfrentar las decisiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer de mama hereditario.

El término ” antecedente ” fue acuñado por FORCE para describir a las personas que sobreviven a una predisposición al cáncer de mama. Si esta es la situación a la que te enfrentas, no estás solo y con el hashtag #previvor, puedes encontrar muchos otros en Twitter y otros medios de comunicación social.

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I am Dr. Christopher Loynes and I specialize in Bone Marrow Transplantation, Hematologic Neoplasms, and Leukemia. I graduated from the American University of Beirut, Beirut. I work at New York Bone Marrow Transplantation
Hospital and Hematologic Neoplasms. I am also the Faculty of Medicine at the American University of New York.