Entresto para la insuficiencia cardíaca – una nota de advertencia

En julio de 2015, la FDA aprobó el nuevo medicamento Entresto (Novartis) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El entusiasmo por este nuevo medicamento es alto entre los expertos en insuficiencia cardíaca y por una buena razón. En un ensayo clínico grande (PARADIGM-HF), Entresto superó significativamente a enalapril, que actualmente es un pilar de la terapia para pacientes con insuficiencia cardíaca .

Entresto es el primero de la clase de drogas ARNI. Estos medicamentos combinan un inhibidor de ARB (en este caso, valsartán), con un inhibidor de la neprilisina (sacubitril). La inhibición de neprilisina es la nueva característica de los medicamentos ARNI.

Cuando la enzima neprilisina se inhibe en pacientes con insuficiencia cardíaca, aumentan los niveles sanguíneos de péptidos natriuréticos. Debido a que los péptidos natriuréticos pueden ser beneficiosos en la insuficiencia cardíaca , los investigadores postularon que los medicamentos como Entresto podrían mejorar el resultado de los pacientes con esta afección. Los resultados del estudio PARADIGM-HF muestran que los investigadores tenían razón.

¿Hay una desventaja a la inhibición de Neprilysin?

Si bien Entresto pareció ser efectivo y seguro en el ensayo PARADIGM-HF, todavía hay algunas cosas que no sabemos sobre la inhibición de la neprilisina a largo plazo.

La neprilisina tiene muchas acciones además de reducir los niveles de péptidos natriuréticos, y algunas de esas acciones parecen ser beneficiosas. Por lo tanto, inhibir la neprilisina puede no ser algo universalmente bueno.

En particular, la neprilisina reduce la acumulación de proteínas indeseables en el cuerpo, incluidas las proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y la amiloidosis , e incluso el cáncer de próstata . De hecho, los investigadores están buscando activamente medicamentos que puedan aumentar la actividad de la neprilisina, con la esperanza de que pueda ayudar a tratar o prevenir enfermedades como estas. Entonces, a pesar del hecho de que se informaron pocos efectos secundarios significativos con Entresto en el ensayo PARADIGM-HF, todavía puede haber una posibilidad de consecuencias significativas a largo plazo con un fármaco que inhibe la neprilisina.

En ninguna de mis investigaciones sobre Entresto pude encontrar siquiera una mención (ya sea por parte de los investigadores o por Novartis) de las posibles consecuencias negativas de la inhibición crónica de la neprilisina. Entonces me puse en contacto con Novartis para preguntar si la compañía tiene pruebas, de una manera u otra, de que el uso de Entresto podría afectar el riesgo de enfermedades como el Alzheimer, la amiloidosis o el cáncer de próstata.

Novartis responde:

Después de unos días durante los cuales la compañía consultó a sus expertos, recibí esta respuesta de Novartis. Aquí es en su totalidad:

“La neprilisina está involucrada en una serie de procesos dentro del cuerpo que incluyen la descomposición de una variedad de péptidos vasoactivos endógenos, que, al apuntar a la neprilisina, Entresto ayuda a mejorar, lo que lleva a efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardíaca. La neprilisina es una de las muchas enzimas involucradas en la ruptura. Las proteínas beta amiloides de Down. Los datos del programa de desarrollo PARADIGM-HF, con más de 10,000 pacientes estudiados, no indican ningún efecto adverso relacionado con la amiloidosis, el Alzheimer o el cáncer de próstata con Entresto. Es importante tener en cuenta que los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen 50 “% de mortalidad a los 5 años a pesar del tratamiento con las mejores terapias actuales, una tasa de mortalidad más alta que la mayoría de los cánceres. Entresto reduce la mortalidad, previene las hospitalizaciones y hace que las personas con HF-REF se sientan mejor”.

Me sorprendieron algunas cosas acerca de esta respuesta. Primero, la compañía no estaba lista con una respuesta inmediata a (lo que siento) es una pregunta bastante obvia e importante.

Además, la compañía no está negando el riesgo de que la inhibición de la neprilisina pueda empeorar otros tipos de enfermedades graves. El hecho de que sus estudios no mostraron evidencia de tal empeoramiento es reconfortante, pero debemos tener en cuenta que los estudios con Entresto han sido de una duración relativamente corta y que no está claro si los pacientes tratados con Entresto fueron monitoreados particularmente para detectar amiloidosis, Alzheimer o cáncer de próstata.

Finalmente, la compañía sugiere que la insuficiencia cardíaca es una condición tan grave que incluso si su medicamento causara o empeorara estas enfermedades, valdría la pena correr el riesgo. Esto, obviamente, es una cuestión de juicio personal. Si un paciente considera que un riesgo vale la pena, depende de su propia evaluación de los riesgos frente a los beneficios. Esta es una evaluación difícil de hacer, por supuesto, si no se mencionan todos los riesgos. 

La línea de fondo

Entresto parece ser un fármaco atractivo para los pacientes con insuficiencia cardíaca y, sin duda, será muy utilizado. Sin duda, ayudará a muchos pacientes con insuficiencia cardíaca a vivir más tiempo y con menos síntomas.

Pero específicamente porque Entresto tiene las características de un fármaco exitoso, y por lo tanto, un gran número de pacientes estarán expuestos a la inhibición de la neprilisina por primera vez, será especialmente importante para Novartis (y la FDA) para llevar a cabo estudios cuidadosos de post-comercialización, por lo que que cualquier efecto secundario “inesperado” se pueda reconocer y caracterizar lo más rápido posible.

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I am Dr. Christopher Loynes and I specialize in Bone Marrow Transplantation, Hematologic Neoplasms, and Leukemia. I graduated from the American University of Beirut, Beirut. I work at New York Bone Marrow Transplantation
Hospital and Hematologic Neoplasms. I am also the Faculty of Medicine at the American University of New York.