¿Por qué es tan difícil hacer una vacuna contra el VIH?

La historia del desarrollo de la vacuna contra el VIH ha estado marcada por numerosos contratiempos y decepciones, y cada “avance” aparente presenta aún más desafíos y obstáculos que superar. A menudo parece que, por un paso adelante, los investigadores toman, un obstáculo imprevisto los hace retroceder uno o incluso dos pasos.

En cierto modo, es una evaluación justa, dado que aún no hemos visto una vacuna viable candidata. Por otro lado, los científicos, de hecho, han hecho enormes avances en los últimos años, obteniendo una mayor comprensión de la compleja dinámica de la infección por VIH y la respuesta del cuerpo a dicha infección. Estos avances son tan conmovedores que algunos ahora creen que una vacuna puede ser posible dentro de los próximos 15 años (entre ellos, el Premio Nobel y la co-descubridora del VIH Françoise Barré-Sinoussi ).

Aún está por verse si una vacuna de este tipo será asequible, segura y fácil de administrar y distribuir a una población mundial. Pero lo que sí sabemos con certeza es que habrá que resolver una serie de barreras clave si un candidato así se mueve más allá de la etapa de prueba de concepto.

Cómo el VIH obstaculiza el desarrollo de vacunas

Desde el punto de vista más fundamental, los esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el VIH se han visto obstaculizados por la diversidad genética del virus en sí. El ciclo de replicación del VIH no solo es rápido (poco más de 24 horas) sino que es propenso a errores frecuentes, produciendo copias mutadas de sí mismo que se recombinan en nuevas cepas a medida que el virus se transmite de persona a persona. Desarrollar una vacuna única capaz de erradicar más de 60 cepas dominantes, así como la multitud de cepas recombinantes, ya nivel mundial, se vuelve aún más difícil cuando las vacunas convencionales solo pueden proteger contra un número limitado de cepas virales.

En segundo lugar, luchar contra el VIH exige una respuesta robusta del sistema inmunológico, y esto, nuevamente, donde los sistemas fallan. Tradicionalmente, los glóbulos blancos especializados llamados células T CD4 inician la respuesta al indicar a las células asesinas el sitio de la infección. Irónicamente, estas son las mismas células que el VIH ataca a la infección. Al hacerlo, el VIH obstaculiza la capacidad del cuerpo para defenderse a sí mismo a medida que la población de CD4 se agota sistemáticamente, lo que resulta en la eventual descomposición de las defensas, llamada agotamiento inmunológico .

Finalmente, la erradicación del VIH se ve frustrada por la capacidad del virus para esconderse de las defensas inmunológicas del cuerpo. Poco después de la infección, mientras otro VIH circula libremente en el torrente sanguíneo, un subconjunto del virus (llamado provirus ) se incrusta en santuarios celulares ocultos (llamados reservorios latentes ). Una vez dentro de estas células, el VIH está protegido contra la detección.

En lugar de infectar y matar la célula huésped, el VIH latente se divide junto al huésped con su material genético intacto. Esto significa que incluso si se mata el VIH en circulación libre, el VIH “oculto” tiene el potencial de reactivo y volver a comenzar la infección.

Barreras para superar

Ha quedado claro en los últimos años que superar estos obstáculos exigirá una estrategia múltiple y que es poco probable que un solo enfoque alcance los objetivos necesarios para desarrollar una vacuna esterilizadora.

Los componentes principales de esta estrategia, por lo tanto, tendrían que abordar:

  • Maneras de neutralizar la multitud de cepas genéticas del VIH.
  • Maneras de inducir la respuesta inmune apropiada necesaria para la protección.
  • Maneras de mantener la integridad de los sistemas inmunológicos.
  • Formas de eliminar y matar virus latentes.

Se está avanzando en muchas de estas estrategias propuestas, con diferentes niveles de efectividad y éxito, y se pueden definir de manera general de la siguiente manera:

Estimulantes Anticuerpos Neutralizantes

Entre las personas que viven con el VIH, hay un subconjunto de individuos conocidos como controladores de élite (CE) que parecen tener una resistencia natural al VIH . En los últimos años, los científicos han comenzado a identificar las mutaciones genéticas específicas que creen que confieren a esta respuesta natural y protectora. Entre ellos se encuentra un subconjunto de proteínas defensivas especializadas conocidas como anticuerpos ampliamente neutralizantes (o bNAbs) .

Los anticuerpos defienden al cuerpo contra un agente específico que causa enfermedades (patógeno). La mayoría son anticuerpos neutralizantes no generales, lo que significa que solo matan a uno o varios tipos de patógenos.

Algunos bNAb descubiertos recientemente tienen la capacidad de matar un amplio espectro de variantes del VIH, hasta un 95 por ciento en algunos casos, lo que limita la capacidad del virus para infectar y propagarse.

Hasta la fecha, los científicos aún tienen que identificar un medio eficaz para inducir una respuesta de bNAb a niveles en los que pueda considerarse protectora, y que tal respuesta probablemente tarde meses o incluso años en desarrollarse. Para complicar aún más las cosas, aún no sabemos si la estimulación de estos bNAbs podría ser perjudicial, ya sea que actúen contra las células del cuerpo y anulen cualquier beneficio que el tratamiento pueda obtener.

Dicho esto, se está poniendo mucho énfasis en la inoculación directa de un bNAb en personas con infección por VIH establecida. Uno de estos bNAb, conocido como 3BNC117, parece no solo bloquear la infección de nuevas células sino también eliminar las células infectadas por el VIH. Tal enfoque podría algún día permitir un enfoque alternativo o complementario a la terapia para las personas que ya están infectadas con el virus.

Restaurando la integridad inmune

Incluso si los científicos pudieran inducir efectivamente la producción de bnAbs, probablemente requeriría una respuesta inmune robusta. Esto se considera un desafío importante ya que el VIH en sí mismo causa un agotamiento inmune al matar activamente las células T CD4 “auxiliares”.

Además, la capacidad del cuerpo para combatir el VIH con las llamadas células T CD8 “asesinas” disminuye gradualmente con el tiempo a medida que el cuerpo experimenta lo que se conoce como agotamiento inmunológico. Durante la infección crónica, el sistema inmunitario se regulará constantemente para garantizar que no esté sobreestimulado (causando una enfermedad autoinmune) o desestimulado (lo que permite que los patógenos se propaguen sin impedimentos).

En particular, durante la infección por VIH a largo plazo, puede producirse una inactivación a medida que las células CD4 se eliminan progresivamente y el cuerpo se vuelve menos capaz de identificar el patógeno (una situación similar a la de los pacientes con cáncer). Cuando esto sucede, el sistema inmunológico “frena” inadvertidamente una respuesta apropiada, lo que hace que cada vez sea menos capaz de defenderse.

Los científicos de la Universidad de Emory han comenzado a explorar el uso de anticuerpos clonados llamados ipilimumab , que pueden “liberar los frenos” y revitalizar la producción de células T CD8.

Uno de los trabajos de investigación más entusiastamente recibidos, actualmente en ensayos de primates, involucra el uso de la “capa” de un herpesvirus común llamado CMV en el cual se insertan fragmentos de SIV que no causan enfermedades (la versión primate del VIH) . Cuando se inoculó a los sujetos con el CMV alterado genéticamente, el cuerpo respondió a la infección “simulada” acelerando la producción de células T CD8 para luchar contra lo que creen que es el VIS.

Lo que hace que el modelo CMV sea particularmente convincente es el hecho de que el virus del herpes no se elimina del cuerpo, como un virus del resfriado, sino que se sigue replicando una y otra vez. Aún no se ha determinado si esto se confiere a la protección inmunológica a largo plazo, pero proporciona una prueba de concepto convincente.

Patear y matar el VIH latente

Uno de los mayores obstáculos para desarrollar una vacuna contra el VIH es la velocidad con la que el virus puede establecer reservorios latentes para evadir la detección inmune. Se cree que esto puede suceder tan rápido como cuatro horas en caso de transmisión del sexo anal, moviéndose rápidamente desde el sitio de la infección a los ganglios linfáticos, hasta cuatro días en otros tipos de transmisión sexual o no sexual .

Hasta la fecha, no estamos del todo seguros de cuán extensos o grandes pueden ser estos reservorios ni su potencial para causar un rebote viral (es decir, un retorno del virus) en aquellos que se cree que están libres de infección.

Algunas de las facetas más agresivas de la investigación involucran una estrategia llamada “kick-kill” , que utiliza agentes estimulantes que pueden “sacar” al VIH latente de la clandestinidad, permitiendo así que un agente o estrategia secundaria “mate” al virus recién expuesto.

En este sentido, los científicos han tenido cierto éxito al usar medicamentos llamados inhibidores de HDAC, que se han usado tradicionalmente para tratar la epilepsia y los trastornos del estado de ánimo. Si bien los estudios han demostrado que los medicamentos HDAC más nuevos son capaces de “despertar” a un virus latente, ninguno ha podido limpiar los reservorios o incluso reducir su tamaño. Las esperanzas están siendo puestas en el uso combinado de HDAC y otros nuevos fármacos (incluido el PEP005 , utilizado para tratar un tipo de cáncer de piel relacionado con el sol).

Más problemático, sin embargo, es el hecho de que los inhibidores de HDAC pueden potencialmente causar toxicidad y la supresión de las respuestas inmunes. Como resultado, los científicos también están estudiando una clase de medicamentos, llamados agonistas de TLA, que parecen ser capaces de estimular una respuesta inmunológica en lugar de “sacar” al virus de la clandestinidad. Los primeros estudios de primates han sido prometedores, no solo con una reducción medible de los reservorios latentes sino también con un aumento significativo en la activación de las células “asesinas” de CD8.