Pruebas genéticas y el futuro del tratamiento del cáncer de próstata

Cinco nuevos tratamientos que prolongan la vida: Provenge , Zytiga , Xtandi, Xofigo y Jevtana, están disponibles para tratar el cáncer de próstata en los últimos cinco años. Afortunadamente, los viejos tratamientos de reserva como la radiación, Lupron y Taxotere también siguen siendo efectivos. En general, el cáncer de próstata progresa bastante lentamente, lo que significa que la mortalidad puede posponerse durante un período de tiempo muy largo.

A pesar de todos estos aspectos esperanzadores, 28,000 hombres sucumben al cáncer de próstata cada año. En la mayoría de los casos, la mortalidad se produce porque el cáncer finalmente se vuelve resistente a todos los tratamientos estándar mencionados anteriormente. Si esto ocurre, el siguiente paso lógico es considerar tratamientos no aprobados, como los medicamentos aprobados por la FDA para otros tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de riñón o cáncer de pulmón. El problema es la selección entre tantas opciones. Si vas a disparar en la oscuridad, ¿qué arma debes elegir?

Agentes Off-Label: La historia de un paciente

La búsqueda de un agente off-label efectivo puede tener un gran pago si tiene suerte. Desde la perspectiva de la FDA, un medicamento aprobado se puede usar para un uso no aprobado cuando un proveedor de atención médica considera que es médicamente apropiado para su paciente, ya sea porque no hay un medicamento aprobado para tratar la condición dada o porque un paciente ha probado todo aprobado Tratamientos sin ver resultados.

Déjame relatar la historia de Bill. Fue diagnosticado por primera vez a finales de 2010 con un PSA de 4.2 y una puntuación de Gleason de 3 + 4, y fue tratado con cirugía para extirpar la próstata. El primer signo de más problemas fue que su informe de patología mostró cáncer fuera del borde de la próstata. Su puntaje de Gleason también se mejoró a 4 + 5 = 9, y su PSA nunca bajó a cero después de que se extirpara la próstata.

En marzo de 2011, se sometió a radiación dirigida al área del cuerpo donde solía estar la próstata, pero el PSA solo permaneció bajo durante un breve período de tiempo. Luego comenzó a Lupron, pero su tumor se volvió resistente en un año. Durante los siguientes tres años, fue tratado con los medicamentos mencionados anteriormente, Provenge, Zytiga, Xtandi y Taxotere. Para el verano de 2014, su cáncer se diseminó ampliamente a lo largo de su médula ósea. Tratamiento con Xofigo.se inició en febrero de 2014. Desafortunadamente, desarrolló una insuficiencia progresiva de la médula ósea, un desarrollo común en hombres con cáncer de próstata no controlado. Su producción de glóbulos rojos estaba tan deteriorada que solo podía mantenerse vivo con las transfusiones de sangre mensuales. Cuando se detuvo el Xofigo en agosto de 2014, el PSA había aumentado a más de 120. La posibilidad de que Bill viviera otros seis meses era menos de uno en 10.

Hasta este punto, otro médico estaba manejando su caso. Justo antes de que él cambiara la supervisión de su atención médica a mi consultorio, su médico anterior comenzó a Bill con un medicamento fuera de etiqueta llamado Mekinist.  Mekinist es una píldora aprobada por la FDA para el melanoma metastásico. Dado que el uso del cáncer de próstata (uso no indicado en la etiqueta) no está cubierto por el seguro, Bill compró la píldora él mismo a un costo de $ 10,000 por mes. Sin embargo, su inversión dio sus frutos. En diciembre de 2014, el PSA se redujo a 18.96, su médula ósea comenzó a funcionar nuevamente y ya no necesitaba más transfusiones de sangre.

La salud de Bill mejoró tanto que regresó a su trabajo a tiempo completo e incluso hizo viajes frecuentes con su familia a Europa y varios lugares en los Estados Unidos durante los próximos dos años. El Mekinist fue bien tolerado sin efectos secundarios notables. Desafortunadamente, su cáncer de próstata eventualmente se volvió resistente a Mekinist y el cáncer comenzó a progresar. Nuestros esfuerzos intensivos para encontrar otra bala mágica fuera de etiqueta no tuvieron éxito y él sucumbió a la enfermedad a principios de 2016.

Bill’s Mekinist fue una increíble afortunada elección. Después de mostrar una respuesta tan buena al cáncer, incluso pudo convencer a su compañía de seguros para que cubriera el costo. El logro de una remisión del cáncer en una etapa tan tardía de la enfermedad es verdaderamente notable, un testimonio de los innovadores productos que se están desarrollando en la industria farmacéutica. Dado que se están desarrollando muchos agentes nuevos, las probabilidades de buena suerte, como el caso de Bill, que se repitan están mejorando.

Pruebas genéticas: un medio para la selección inteligente

El problema ahora es que hay una gran cantidad de agentes nuevos que están siendo aprobados en todos los diferentes tipos de cáncer. ¿Cómo sabes qué agente elegir? Hemos intentado dar Mekinist a algunos otros pacientes, pero sin ningún beneficio visible contra el cáncer. Esto no es sorprendente teniendo en cuenta que el cáncer de próstata no es una enfermedad única. Durante mucho tiempo hemos observado una amplia variación en la forma en que los pacientes responden a diferentes agentes. Sin embargo, existe otra área de rápido progreso tecnológico que puede ayudarnos a clasificar a los pacientes para terapias específicas. El advenimiento de las pruebas genéticas de las células tumorales puede finalmente poner fin a la era de los tratamientos de selección al azar.

La idea es seleccionar el tratamiento identificando el perfil genético de las células cancerosas mediante la secuenciación de genes. El crecimiento celular incontrolado, el “cáncer”, resulta de un mal comportamiento de los genes. Los genes mutados específicos que están relacionados con el crecimiento celular pueden quedar bloqueados en la posición “on”. Estas mutaciones pueden ser identificadas por secuenciación de genes. Se han identificado más de 50 genes que funcionan mal en el cáncer de próstata. El análisis genético del tejido tumoral muestra que en la célula cancerosa promedio, se encuentra que aproximadamente cuatro genes están mutados. Sin embargo, la cantidad de genes defectuosos detectados puede variar desde uno hasta más de 10.

Tan emocionante como la promesa de este tipo de selección “inteligente” suena, todavía hay una serie de desafíos que superar. La secuenciación de genes puede identificar constantemente los genes que funcionan mal por su nombre, pero no siempre la función real del gen. Cuando conocemos la función, con frecuencia no contamos con un medicamento específico para contrarrestar el problema que crea el gen. Incluso cuando existe un medicamento activo para tratar un gen que funciona mal en otro tipo de cáncer, no hay garantía de que su administración también sea efectiva en el cáncer de próstata. Por ejemplo, se cree que Mekinist es eficaz para contrarrestar el mal comportamiento de un gen llamado  GNAS  en pacientes con melanoma. Sin embargo, hasta el momento, no tenemos datos que demuestren que Mekinist será eficaz para pacientes con cáncer de próstata con  GNAS.

Métodos de Pruebas Genéticas

En realidad, intentamos obtener células cancerosas para realizar pruebas genéticas en Bill mediante una biopsia de hueso dirigida por escáner. Desafortunadamente, la biopsia no tuvo éxito porque no se obtuvieron células tumorales viables. Nuestra experiencia con la biopsia para obtener células tumorales del hueso para pruebas genéticas en pacientes con cáncer de próstata solo ha tenido éxito en aproximadamente la mitad de los pacientes en los que hemos intentado realizar una biopsia. Hasta hace poco, la biopsia ósea era la única forma de acceder al material genético en las células tumorales. Sin embargo, la biopsia ósea es incómoda e incómoda y requiere una aguja de gran calibre. Afortunadamente, la tecnología continúa avanzando a un ritmo cada vez más acelerado. El último avance es el descubrimiento de que el ADN tumoral liberado en la sangre de las células cancerosas moribundas se puede detectar y analizar con un análisis de sangre.

Probar el ADN de la sangre es mucho más fácil que hacer una biopsia de hueso. Además del factor de conveniencia, el ADN en la sangre es un  compuesto  de ADN liberado de todos los tumores en todo el cuerpo. El material genético derivado de la biopsia de un solo tumor a menudo no cuenta toda la historia porque el cáncer es genéticamente tan inestable que diferentes sitios de cáncer del mismo paciente pueden ser genéticamente diferentes.

El análisis de sangre para el ADN tumoral ahora está disponible comercialmente. La compañía que realiza el ensayo se llama Guardant Health . Llaman a su análisis de sangre que analiza los genes del cáncer Guardant360. El ensayo analiza 70 de las mutaciones más comunes que se observan en el cáncer. Se han realizado estudios para probar si los genes anormales detectados en la sangre coinciden con los genes anormales detectados por una biopsia de tumor tradicional en el mismo paciente. El análisis de sangre parece funcionar extremadamente bien. 

Después de detectar un gen anormal

Así que volvamos a nuestro tema principal de usar información derivada de la genética para seleccionar tratamientos de cáncer no aprobados en hombres con cáncer de próstata que hayan agotado sus opciones de tratamiento aprobadas por la FDA. Cuando se detecta un gen anormal hay básicamente cuatro resultados posibles:

  1. Ninguna terapia conocida está asociada con este gen anormal del cáncer en particular.
  2. Existe un tratamiento aprobado por la FDA para el cáncer de próstata disponible para este gen específico
  3. Existe un tratamiento aprobado por la FDA disponible que funciona para otro tipo de cáncer (pulmón, riñón, melanoma, etc.) que puede tener actividad contra el cáncer en el cáncer de próstata con esta anomalía genética específica.
  4. Se están evaluando nuevos agentes para esta anomalía genética específica en ensayos clínicos en cáncer de próstata u otro tipo de cáncer. Los pacientes que tienen este tipo de mutación pueden ser más propensos a responder a este agente en particular considerando el modo de acción conocido del agente. 

Haciendo referencia a lo anterior en términos prácticos, los dos primeros resultados no serán de mucha ayuda para los pacientes. Específicamente, con respecto al segundo resultado, la mayoría de los pacientes que se someten a pruebas genéticas para el cáncer de próstata ya han agotado las opciones de tratamiento aprobadas por la FDA relacionadas con el cáncer de próstata . Los resultados tercero y cuarto son los que pueden apuntar a un tipo de terapia que, de lo contrario, se perdería en el contexto de la multitud de opciones fuera de etiqueta que deben considerarse.

Es desafortunado que el perfil genético de Bill nunca pueda obtenerse a pesar de nuestros mejores esfuerzos. El impacto de Mekinist en su longevidad y calidad de vida fue realmente estupendo. En este momento, no sabemos si su excelente respuesta ocurrió debido a un mal funcionamiento de GNAS, otro gen o una combinación específica de genes. Sin embargo, ahora con el fácil acceso a la información genética a través de las pruebas de sangre con Guardant360, podremos saber qué tratamientos pueden inducir una respuesta de cáncer según el perfil genético específico de cada paciente.