¿Quién es probable que se beneficie del bloqueo inmune del punto de control?

La idea de utilizar el sistema inmunológico de una persona para combatir el cáncer no es nueva, pero hacer que este concepto se traduzca en una práctica médica ha sido una batalla cuesta arriba.

La buena noticia es que con el reciente éxito de medicamentos llamados  inhibidores del punto de control inmunitario , el uso de la inmunoterapia para tratar el cáncer se ha revitalizado. Ahora, además de desarrollar más inhibidores del punto de control inmunológico, los investigadores están encontrando maneras de identificar mejor a los mejores candidatos para tales medicamentos.

En otras palabras, los expertos quieren saber qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de este tipo de inmunoterapia, es decir, qué cáncer es más probable que se reduzca o incluso desaparezca como resultado de este tratamiento.

Las respuestas no son sencillas, por lo que vale la pena tomarse un tiempo para comprender los conceptos básicos de esta investigación avanzada.

Respuesta al bloqueo del punto de control inmune: biomarcadores

Los investigadores están investigando formas de identificar qué inmunoterapias serán las más efectivas para cada paciente. Idealmente, un oncólogo (un médico que se especializa en el tratamiento del cáncer) le gustaría examinar las células cancerosas de una persona para detectar un biomarcador (o múltiples biomarcadores).

Estos biomarcadores predecirían la probabilidad de que una persona responda a una inmunoterapia específica. De esta manera, el tiempo y el potencial de efectos adversos  no se desperdician en un medicamento que ya se sabe que es menos eficaz para ese tipo de célula cancerosa.

Tres ejemplos de biomarcadores del cáncer que pueden ayudar a predecir la respuesta de una persona a los inhibidores del punto de control inmunitario incluyen:

  • Expresión de PD-L1 (si las células dentro de un tumor expresan una proteína llamada muerte-ligando programada 1)
  • Carga mutacional (si las células dentro de un tumor tienen altas tasas de mutaciones genéticas)
  • Estado de reparación no coincidente (si las células dentro de un tumor son deficientes o competentes en la reparación de la falta de coincidencia)

Vamos a explorar estos tres biomarcadores con más detalle. De esta manera, puede comprender un poco de la ciencia detrás de por qué un inhibidor del punto de control del sistema inmunológico puede funcionar para una persona y no para otra.

Expresión PD-L1

PDL-1 es una proteína expresada en la superficie de algunas células cancerosas. Su propósito es engañar al sistema inmunológico para que piense que las células cancerosas son saludables o “buenas”. De esta manera, el tumor evita un ataque al sistema inmunológico, una táctica astuta, pero sofisticada y evasiva.

Sin embargo, ahora hay medicamentos que bloquean PD-L1 . De esta manera, el sistema inmunitario detecta el cáncer porque las células cancerosas han perdido su máscara, por así decirlo. Los medicamentos que bloquean el PD-L1 se denominan inhibidores del punto de control del sistema inmunitario e incluyen:

  • Tecentriq (atezolizumab): bloques PD-L1
  • Bavencio (avelumab): bloques PD-L1
  • Imfinzi (durvalumab): bloques PD-L1

Estos medicamentos han sido útiles para tratar varios cánceres diferentes como el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de piel de células de Merkel.

También hay inhibidores del punto de control inmunitario que bloquean el PD-1 (que se une al PD-L1 y también pueden ser expresados ​​por las células cancerosas), y estos incluyen

  • Opdivo (nivolumab): bloques PD-1
  • Keytruda (pembrolizumab): bloques PD-1

La investigación muestra que estos medicamentos son útiles para tratar cánceres como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin.

En la búsqueda de biomarcadores que determinen la probabilidad de que una persona responda a uno de los medicamentos anteriores, los investigadores han comenzado a analizar las células cancerosas para detectar la presencia de PD-L1. De hecho, aunque la investigación muestra que la expresión de PD-L1 es el factor más estrechamente vinculado con la respuesta a un bloqueador de PD-L1 o PD-1, aún se necesita hacer más investigación.

En otras palabras, la expresión de PD-L1 por sí sola puede no ser un indicador suficiente de si el cáncer de una persona se reducirá o desaparecerá con uno de los medicamentos mencionados anteriormente. No es un biomarcador perfecto, pero es bueno hasta ahora.

Carga mutacional

Además de la expresión de PD-L1 en células cancerosas, los investigadores han estudiado el vínculo entre la carga mutacional de un tumor y su respuesta a un inhibidor del punto de control inmunitario.

Primero, para comprender qué es una carga mutacional, debe comprender qué es una mutación y cómo se relaciona esto con el cáncer.

¿Qué es una mutación?

Una mutación es un cambio en la secuencia de ADN que constituye un gen. Las mutaciones pueden ser hereditarias (lo que significa que fueron transmitidas por sus padres) o adquiridas.

Con las mutaciones adquiridas, la mutación solo está presente en las células somáticas (todas las células del cuerpo, pero las células del óvulo y el espermatozoide), por lo que no se pueden pasar a la siguiente generación. Las mutaciones adquiridas pueden ocurrir debido a factores ambientales, como el daño por el sol o el hábito de fumar, o por un error que se produce cuando el ADN de una célula se copia a sí mismo (lo que se conoce como replicación).

Al igual que en las células normales, las mutaciones adquiridas también ocurren en las células cancerosas, y ciertos tipos de cáncer tienen tasas más altas de mutaciones que otras. Por ejemplo, dos tipos de cáncer que tienen un alto número de mutaciones somáticas son el cáncer de pulmón , por la exposición al humo del cigarrillo, y el melanoma , por la exposición al sol.

¿Qué es una alta carga mutacional?

Hay investigaciones que sugieren que los tumores con altas tasas de mutaciones somáticas (mayor carga mutacional) tienen más probabilidades de responder a los inhibidores del punto de control inmunitario que los tumores con tasas más bajas de mutaciones genéticas.

Esto tiene sentido porque, con más mutaciones, un tumor sería teóricamente más reconocible para el sistema inmunológico de una persona. En otras palabras, es difícil esconderse con todas esas anomalías de secuencia de genes.

De hecho, estas nuevas secuencias de genes terminan creando nuevas proteínas específicas de tumores llamadas neoantígenos. Esos neoantígenos son, con suerte, reconocidos por el sistema inmunológico y atacados (llamados neoantígenos de cáncer inmunogénicos porque provocan una respuesta inmunitaria).

Estado de reparación no coincidente

El cuerpo humano pasa por un proceso de reparación constante para corregir errores de ADN cometidos durante la replicación celular. Este proceso para reparar errores de ADN se llama reparación de desajuste.

La investigación sobre los inhibidores del punto de control inmunitario ha revelado que el estado de reparación de la falta de coincidencia de un tumor se puede usar para predecir la respuesta de una persona a la inmunoterapia. Específicamente, los tumores que son deficientes en la reparación de los desajustes (lo que significa que ambas copias del gen de reparación de desajustes están mutados o silenciados) no pueden reparar los errores de ADN.

Si las células cancerosas tienen una capacidad reducida para reparar el daño en el ADN, pueden acumular muchas mutaciones que las hacen reconocibles para el sistema inmunológico . En otras palabras, comienzan a verse cada vez más diferentes de las células normales (no cancerosas).

La investigación muestra que los cánceres con deficiencias de reparación de desajuste contienen muchos glóbulos blancos que han dejado el torrente sanguíneo para ingresar al tumor, un signo de una respuesta inmune sólida y una indicación de que este cáncer es mucho más vulnerable a la inmunoterapia.

Esto contrasta con los cánceres competentes de reparación de desajustes, que muestran una pequeña infiltración de tumores de glóbulos blancos.

El cáncer y el sistema inmunológico: una interacción compleja

La aparición de inmunoterapias  que se dirigen a las proteínas del punto de control ha traído entusiasmo y esperanza a quienes tratan y padecen cáncer. Pero dado el biomarcador imperfecto de la expresión de PD-L1, otros biomarcadores confiables necesitan ser identificados e investigados. Si bien la carga mutacional y la discrepancia en la reparación del ADN son buenos comienzos, las pruebas aún deben validarse para su uso en pacientes.

Con eso, determinar la probabilidad de que una persona responda a una inmunoterapia específica provendrá de un análisis de múltiples tipos de datos: el perfil genético del tumor, por así decirlo.

Author profile
Bone Marrow Transplantation at Disciplied INC | 832-533-3765 | [email protected] | Website

I am Dr. Christopher Loynes and I specialize in Bone Marrow Transplantation, Hematologic Neoplasms, and Leukemia. I graduated from the American University of Beirut, Beirut. I work at New York Bone Marrow Transplantation
Hospital and Hematologic Neoplasms. I am also the Faculty of Medicine at the American University of New York.