Terapia R-EPOCH para el linfoma

R-EPOCH, también conocido como EPOCH-R, es un régimen de quimioterapia de combinación que se usa para tratar ciertos tumores malignos, especialmente ciertos tipos de linfoma no Hodgkin agresivo .

El régimen farmacológico consiste en los siguientes agentes:

  • R = Rituximab
  • E = fosfato de etopósido
  • P = prednisona
  • O = sulfato de vincristina (Oncovin)
  • C = ciclofosfamida
  • H = Hidrocloruro de doxorubicina (hidroxidaunorubicina)

R-EPOCH vs. R-CHOP

Si ya está familiarizado con el acrónimo  R-CHOP , un régimen comúnmente usado para el linfoma no Hodgkin, entonces puede pensar en R-EPOCH como una versión “revuelta” de R-CHOP con algunas diferencias importantes.

R-EPOCH difiere de R-CHOP no solo en la adición de etopósido, sino también en el suministro programado de los agentes de quimioterapia y sus dosis al cuerpo.

En R-EPOCH, las quimioterapias se infunden en concentraciones variables durante un período de tiempo más largo: cuatro días. Esto contrasta con el R-CHOP tradicional, en el que para cada ciclo, el CHOP se administra de una sola vez, en una administración denominada de tipo bolus.

¿Qué es DA-R-EPOCH?

DA-R-EPOCH, también conocido como DA-EPOCH-R, describe un régimen con etopósido ajustado a la dosis, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina (y rituximab). En esta variante del régimen, las dosis de las quimioterapias se ajustan para tratar de maximizar la eficacia.

El régimen DA-EPOCH se desarrolló en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) basándose en la hipótesis de que la optimización de la selección de medicamentos, el programa de medicamentos y la exposición a los medicamentos de las células cancerosas producirían mejores resultados que el régimen CHOP en pacientes con Hodgkin agresivo linfoma

Se desarrolló un régimen de infusión continua de 96 horas, en el que DA-EPOCH se administra cada 21 días. Los ajustes de dosis a doxorubicina, etopósido y ciclofosfamida se realizan en función del recuento más bajo (nadir absoluto de neutrófilos) en el ciclo anterior.

Investigación sobre R-EPOCH para subconjuntos DLBCL

Los linfomas generalmente se agrupan en dos categorías principales: linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin (LNH). El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) es el LNH de células B más común, representa el 30 a 35 por ciento de los casos y afecta a pacientes de todas las edades.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica a la DLBCL en cuatro categorías principales. La categoría más grande, DLBCL no especificada de otra manera, se puede subdividir en tres subtipos según la célula de origen, incluido el centro germinal similar a las células B (GCB), las células B activadas (ABC) y el linfoma mediastínico de células B (PMBL).

En otras palabras, cuando se observa el nivel molecular, la DLBCL es un grupo diverso de linfomas y diferentes tipos de DLBCL pueden tener diferentes pronósticos con el tratamiento . Además, un tipo relacionado de linfoma agresivo se llama linfoma de “doble golpe”. DHL tiene anomalías genéticas específicas que pueden afectar los resultados. El uso de toda esta información sobre la DLBCL puede alterar potencialmente el tratamiento, pero actualmente se trata de un área no resuelta y el tema de la investigación en curso.

En un momento dado, se esperaba que los resultados con R-EPOCH ajustada a la dosis serían superiores a R-CHOP en general para los pacientes con DLBCL. Si bien esto todavía puede ser cierto en subconjuntos seleccionados, no parece ser el caso en general, al menos en base a la evidencia existente.

Un estudio de 524 participantes comparó la eficacia de los regímenes R-CHOP y DA-R-EPOCH en el tratamiento de pacientes con DLBCL, específicamente en los subtipos GCB y ABC. Los participantes fueron asignados para recibir R- CHOP o DA-EPOCH-R, y en una mediana de seguimiento de aproximadamente cinco años, los resultados de supervivencia fueron similares entre los grupos. DA-EPOCH mostró mayor toxicidad, pero esto se esperaba en base a la mayor intensidad de la dosis.

Aún así, los investigadores señalaron rápidamente que se requieren más análisis para determinar el efecto de varios regímenes en subconjuntos específicos de pacientes con DLBCL.

DLBCL con alta expresión de Ki-67

Ki-67 es un marcador que se ha utilizado en varios cánceres como un índice de proliferación, es decir, un marcador de crecimiento celular con respecto a la división celular. Se espera que los tumores con alta proliferación tengan una expresión alta de Ki-67.

El régimen de EPOCH se desarrolló en parte basándose en el concepto de que la extensión de la exposición al fármaco puede producir una mejor eficacia antitumoral que un régimen de bolo, como el CHOP.

En un estudio anterior, se determinó que los pacientes con DLBCL con alta expresión de Ki-67 recibían beneficios limitados de supervivencia de la terapia con R-CHOP. Por lo tanto, el estudio de Huang y sus colegas se propuso investigar si R-EPOCH es superior a R-CHOP en pacientes con DLBCL no tratados con alta expresión de Ki-67.

Huang y sus colegas administraron R-EPOCH como un régimen de primera línea en pacientes con DLBCL con alta expresión de Ki-67 y compararon la eficacia del tratamiento de la terapia con R-EPOCH y R-CHOP en este subgrupo utilizando controles de pares pareados. Sus resultados sugirieron que los pacientes tratados con el régimen R-EPOCH mostraron una mejor supervivencia que los que recibieron el régimen R-CHOP, y solicitaron estudios prospectivos adicionales para confirmar los hallazgos e identificar posibles biomarcadores pronósticos para su uso en asociación con la terapia R-EPOCH .

Linfoma de doble golpe

Los linfomas de doble golpe, o DHL, representan del 5 al 10 por ciento de los casos de DLBCL, y la mayoría se pueden perfilar como el tipo de centro germinal y expresar los genes BCL-2 (BCL-2 + / MYC +). Un pequeño subconjunto de DHL expresan BCL-6 (BCL-6 + / MYC +) o expresan BCL-2 y BCL-6 y se llaman linfomas de triple impacto (BCL-2 + / BCL-6 + / MYC +).

Los pacientes con DHL a menudo tienen características de mal pronóstico, alto puntaje de IPI y afectación de la médula ósea o del sistema nervioso central. El régimen óptimo para las DHL no se conoce; sin embargo, los pacientes que recibieron regímenes similares al R-CHOP tienen un pronóstico desfavorable, con una supervivencia general promedio de menos de 12 meses.

En una revisión retrospectiva, la supervivencia global libre de progresión mejoró con regímenes más intensivos, incluyendo DA-EPOCH-R, en comparación con R-CHOP. El régimen DA-EPOCH-R dio lugar a tasas significativamente más altas de remisión completa que los otros regímenes intensivos.

Linfoma mediastínico primario (PMBL)

PMBL es otro subtipo de DLBCL que representa el 10 por ciento de los casos de DLBCL. Está relacionada clínica y biológicamente con el linfoma de Hodgkin esclerosante nodular, que también se origina en las células B del timo.

PMBL es agresivo y se convierte en una masa mediastínica . La mayoría de los pacientes tienen mutaciones en el gen BCL-6. La inmunoquimioterapia estándar no es efectiva, y la mayoría de los pacientes requieren radiación mediastínica, lo que puede provocar efectos adversos tardíos. Este es un linfoma relativamente raro con pocos datos de estudios clínicos; sin embargo, los datos que miran hacia atrás en casos pasados ​​(estudios retrospectivos) sugieren que los regímenes de quimioterapia más intensivos parecen ser más efectivos que el R-CHOP.

En un análisis retrospectivo, la tasa de fracaso de R-CHOP fue del 21 por ciento, lo que sugiere la necesidad de alternativas de tratamiento.

DA-EPOCH-R utiliza estrategias de infusión en las que las dosis de los fármacos etopósido, doxorubicina y ciclofosfamida se ajustan para lograr la mayor eficacia. Los resultados de un ensayo de un solo brazo con DA-EPOCH-R, realizado por investigadores del NCI, que siguieron a 51 pacientes durante un período de hasta 14 años, se publicaron en la edición del 11 de abril de 2013 del New England Journal of Medicine. .

En este estudio se incluyeron 51 pacientes con linfoma mediastínico de células B no tratado. Todos menos dos pacientes lograron una remisión completa con la terapia con DA-EPOCH-R, y ninguno de los pacientes con una remisión completa ha desarrollado un linfoma recurrente. Los dos pacientes que no lograron una remisión completa recibieron radiación y tampoco se les ha vuelto a presentar tumores. No hubo evidencia de que otras enfermedades se desarrollaran posteriormente o de efectos tóxicos cardíacos.

Un análisis multiinstitucional de adultos con PMBL comparó la supervivencia general en pacientes tratados con estos regímenes (132 pacientes identificados en 11 centros contribuyentes; 56 R-CHOP y 76 DA-R-EPOCH). Si bien las tasas de remisión completa fueron más altas con DA-R-EPOCH (84 por ciento contra 70 por ciento), estos pacientes tenían más probabilidades de experimentar toxicidades relacionadas con el tratamiento. A los dos años, el 89 por ciento de los pacientes con R-CHOP y el 91 por ciento de los pacientes con DA-R-EPOCH estaban vivos.

R-EPOCH para el linfoma de Burkitt en pacientes con / sin VIH

El linfoma de Burkitt es más común en África ecuatorial que en los países occidentales. Burkitt es una enfermedad que se presenta con frecuencia en pacientes con SIDA inmunodeprimidos. Las tasas de curación para el linfoma de Burkitt en los países occidentales se acercan al 90 por ciento en los niños, mientras que solo del 30 al 50 por ciento de los niños en África se curan debido a la incapacidad de administrar de manera segura el tratamiento con dosis altas.

Wilson y sus colegas del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) realizaron un ensayo y aparecieron en el New England Journal of Medicine. El ensayo incluyó dos variantes de EPOCH-R, que involucraron exposiciones más largas a concentraciones más bajas de medicamentos en lugar de exposiciones más breves a concentraciones más altas de medicamentos.

Treinta pacientes con linfoma de Burkitt no tratado previamente fueron incluidos en el ensayo. Los pacientes recibieron una de las dos variantes de EPOCH-R, dependiendo de su estado de VIH. Diecinueve pacientes VIH negativos recibieron dosis ajustadas (DA) -EPOCH-R, mientras que 11 pacientes VIH positivos recibieron SC-EPOCH-RR, que es una variante de corta duración (SC) de EPOCH-R que incluye dos dosis de rituximab por ciclo de tratamiento y tiene una menor intensidad de tratamiento que la DA-EPOCH-R.

El ajuste de los niveles de dosis se realiza para tratar de proporcionar la cantidad óptima de medicamento según la tolerancia de la persona a la quimioterapia. Las principales toxicidades observadas en el ensayo fueron fiebre y neutropenia (bajo recuento de glóbulos blancos); no se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 86 y 73 meses, las tasas de supervivencia general fueron del 100 por ciento y del 90 por ciento, respectivamente, con DA-EPOCH-R y SC-EPOCH-RR.

Sobre la base de estos resultados, se iniciaron ensayos para confirmar la eficacia del tratamiento con EPOCH-R en pacientes adultos y pediátricos con linfoma de Burkitt.