Una visión general de la hiperglucemia no cetótica (NKH)

La hiperglucemia no cetótica (NKH) es una condición genética que puede conducir a problemas neurológicos graves, coma y muerte. La “hiperglucemia” se refiere a niveles anormalmente altos de una molécula, la glicina. La palabra “nonketotic” distingue a NKH de ciertas otras condiciones de salud que pueden causar un aumento de la glicina. La afección también se denomina a veces “encefalopatía por glicina”, que significa una enfermedad que daña el cerebro.

NKH pertenece a un grupo más amplio de afecciones médicas llamadas ” errores innatos del metabolismo “. Estos son defectos genéticos que conducen a problemas para realizar ciertas conversiones químicas en el cuerpo. La NKH es una condición rara: se diagnostica en aproximadamente uno de cada 60,000 recién nacidos. Sin embargo, puede ser más común en subpoblaciones específicas, como en ciertas áreas de Israel.

Síntomas

Las personas con NKH pueden tener intensidad variable y grado de síntomas. Los investigadores aún no están seguros de por qué, pero los niños tienden a tener síntomas menos graves en comparación con las niñas, y tienen más probabilidades de sobrevivir. Con mayor frecuencia, los síntomas comienzan poco después del nacimiento. Estos bebés muestran síntomas como los siguientes:

Síntomas comunes de forma

  • Falta de energía (letargo)
  • Dificultades de alimentación
  • Tono muscular bajo
  • Tirones musculares anormales
  • Tos
  • Temporalmente dejó de respirar

Los síntomas pueden empeorar y provocar una falta total de respuesta y coma . Lamentablemente, la muerte no es infrecuente. Cuando los bebés sobreviven a este período inicial, los individuos afectados casi siempre tienen síntomas adicionales. Por ejemplo, estos podrían incluir discapacidades severas del desarrollo o convulsiones que son muy difíciles de tratar.

Con menos frecuencia, las personas pueden sufrir una forma atípica de la enfermedad. En algunos de estos casos atípicos, la enfermedad es más leve. Por ejemplo, el individuo puede tener discapacidad intelectual, pero no tan severamente.

En las formas atípicas más comunes, los síntomas comienzan más tarde en la infancia, pero en otros casos, los síntomas pueden no comenzar hasta más tarde en la infancia. Estas personas pueden parecer normales pero luego desarrollan síntomas que afectan principalmente al sistema nervioso. Estos pueden incluir:

Síntomas de forma atípica

  • Convulsiones
  • Movimientos musculares anormales
  • Discapacidad intelectual
  • Problemas de comportamiento
  • Trastorno de atención-hiperactividad
  • Escoliosis
  • Disfunción de deglución
  • Opresión muscular anormal
  • Reflujo gastroesofágico
  • Otros problemas del sistema nervioso

Para las personas cuyos síntomas comienzan en la infancia, aproximadamente el 20 por ciento tendrá una forma más leve de la enfermedad.

Muy raramente, los bebés experimentan algo llamado “NKH transitoria”. Algunos expertos consideran que esto es un diagnóstico controvertido. En estos casos, los niveles de glicina son muy altos al nacer, pero por razones desconocidas, luego disminuyen a niveles normales o casi normales. Estos bebés puede experimentar síntomas temporales que desaparecen por completo a la edad de dos meses.

En otros casos, las personas con NKH transitoria experimentan algunos problemas a largo plazo, como la discapacidad intelectual. Los investigadores no están seguros de cómo explicar esta forma muy poco común de la enfermedad. Puede ser que resulte de la maduración lenta de la enzima que se ve afectada en otras formas de NKH.

Causas

Los síntomas de NKH resultan de niveles anormalmente altos de glicina, una molécula pequeña. La glicina es un aminoácido normal, uno de los componentes utilizados para producir proteínas en su cuerpo. La glicina también desempeña normalmente un papel importante en el sistema nervioso, donde sirve como mensajero químico para diversas señales.

La glicina realiza muchos roles fisiológicos importantes. Sin embargo, si los niveles de glicina se vuelven demasiado altos, puede provocar problemas. La sobreestimulación de los receptores de glicina y la muerte de las neuronas pueden provocar algunos de los síntomas de la afección.

Normalmente, la enzima descompone la glicina antes de que los niveles se acumulen demasiado. Cuando hay un problema con esta enzima (llamada sistema de escisión de glicina), puede producir NKH. Esto es causado por mutaciones genéticas anormales en una de las proteínas utilizadas para producir la enzima. La mayoría de las veces esto se debe a una mutación en uno de los dos genes: el gen AMT o GLDC.

Debido a estas mutaciones, el exceso de glicina se acumula en el cuerpo, particularmente en el cerebro y el resto del sistema nervioso, lo que conduce a los síntomas de NKH. Se cree que las personas con la versión más leve de NKH pueden tener más problemas menores con el sistema de escisión de glicina. Esto evita que los niveles de glicina aumenten tanto como en las personas con la forma grave de la enfermedad.

Diagnóstico

Diagnosis of NKH can be challenging. A physical exam and one’s medical history play an important role in the diagnosis. In infants with symptoms like low muscle tone, seizures, and coma, physicians need to consider the possibility of NKH. Doctors also need to rule out the possibility of medical conditions that can cause similar symptoms. A wide variety of syndromes can cause problems like seizures in infants, including many different genetic problems.

It’s often helpful to work with a specialist in rare childhood genetic diseases if NKH or another genetic problem is a concern.

Testing plays an important role in diagnosis. Some of the key tests check for elevated levels of glycine. This might include tests of glycine in the blood, urine, or cerebrospinal fluid. However, certain medical conditions can mimic some of the laboratory findings of NKH. These include other rare disorders of metabolism, including propionic acidemia and methylmalonic acidemia. Treatment with certain anti-epileptic drugs, like valproate, can also confuse the diagnosis, since they may also cause elevated levels of glycine.

To confirm a diagnosis of NKH, genetic tests (from a blood or tissue sample) can check for abnormalities in one of the genes known to cause NKH. Less commonly, a liver biopsy might also be needed to confirm the diagnosis.

Como parte del diagnóstico, también es importante evaluar cuánto daño ha causado NKH. Por ejemplo, esto podría requerir pruebas como resonancia magnética del cerebro o un EEG . También es importante tener especialistas que realicen evaluaciones neurológicas y de desarrollo.

Tratamiento

Los bebés con NKH generalmente están muy enfermos y requieren tratamiento en una unidad de cuidados intensivos neonatales ( UCIN ). Aquí pueden recibir altos niveles de intervención y atención.

Un bebé que sobrevive al período crítico inicial necesitará atención de por vida de especialistas médicos, incluidos neurólogos y expertos en desarrollo.

Unfortunately, there is no real treatment for the more common and severe forms of NKH. However, for people with less severe disease, there are some treatments that may help somewhat. These are most likely to provide some benefit if they are given early and aggressively. These include:

  • Drugs to lower the levels of glycine (sodium benzoate)
  • Drugs that oppose the action glycine at certain neurons (like dextromethorphan or ketamine)

It’s also important to treat seizures in NKH. These can be very difficult to address with standard medications such as phenytoin or phenobarbital. Successful treatment may require a combination of antiepileptic medications. Sometimes other interventions may be needed to help control seizures, like vagal nerve stimulators or special diets.

Treatment for Other Symptoms

Other symptoms of NKH also need to be addressed. These might include:

  • Mechanical ventilation (for early breathing problems)
  • Gastronomy tube (so infants with swallowing problems can receive nourishment)
  • Physical therapy (for muscle problems)
  • Interventions to maximize intellectual performance and autonomy

It’s also worth investigating the possibility of clinical trials. Ask your doctor or search the government database for clinical trials to see if there are medical studies that might benefit your child.

Inheritance

NKH is an autosomal recessive genetic condition. That means a person with NKH has to receive an affected gene from both their mother and their father. People with only one affected gene do not get the condition.

If a mother and father both have a single affected gene, they have a 25 percent chance of having a child born with NKH. There is a 50 percent chance that their child would be a carrier for NKH without having symptoms.

Much less commonly, NKH can arise from a sporadic mutation. That just means that a child can rarely be born with NKH, even if only one of their parents carries the affected mutation.

Working with a genetic counselor is often very helpful if someone in your family was born with NKH. This professional can give you a sense of the risks in your particular situation. Prenatal testing is also available if there is a risk of NKH. In vitro fertilization may also be an option for couples who want to pre-screen embryos for the disease.

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I am Dr. Christopher Loynes and I specialize in Bone Marrow Transplantation, Hematologic Neoplasms, and Leukemia. I graduated from the American University of Beirut, Beirut. I work at New York Bone Marrow Transplantation
Hospital and Hematologic Neoplasms. I am also the Faculty of Medicine at the American University of New York.